BKM120 + mFOLFOX6 i avancerade solida tumörer med expansionskohort pankreascancer

Inklusionskriterier:

Inklusionskriterier

1. Ålder ≥18 år (ingen övre åldersgräns)
2. Histologiskt bekräftad avancerad solid tumör som är refraktär mot standardterapi eller för vilken det inte finns någon accepterad standardterapi. I den initiala bestämningen av MTD är vilken solid tumörtyp som helst acceptabel. För expansionskohorten 15 patienter med obehandlad metastaserad pankreascancer.
3. Mätbar eller icke-mätbar (men evaluerbar) sjukdom som bestäms av Response Evaluation Criteria i Solid Tumors version 1.1 (RECIST 1.1) för bestämning av MTD. Mätbar sjukdom krävs för expansionskohorten.
4. Patienter måste ha normal organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan: Absolut antal neutrofiler ≥1 500/μL, Trombocyter ≥100 000/μL, Hemoglobin > 9 g/dL (transfusion tillåten), Totalt bilirubin inom normalområdet eller ≤1,5 ​​X övre normalgränsen (ULN) om levermetastaser är närvarande; eller totalt bilirubin ≤3 x ULN med direkt bilirubin inom normalområdet hos patienter med väldokumenterat Gilberts syndrom. ASAT(SGOT)/ALT(SGPT) inom normala gränser (WNL), förutom för patienter med tumörinvolvering i levern som måste ha ASAT och ALAT ≤3 X ULN Serumkreatinin ≤1,5 ​​X ULN ELLER 24-timmars kreatininclearance ≥60 mL /min Amylas- och lipasnivåer WNL Fastande plasmaglukos ≤120 mg/dL (7,8 mmol/L), INR ≤2.
5. Totalt kalcium (korrigerat för serumalbumin) WNL (bisfosfonatanvändning för kontroll av malign hyperkalcemi är inte tillåten).
6. Hjärnmetastaser tillåtna om: CNS-riktad behandling har givits; Utanför CNS-riktad behandling >3 månader; OCH CNS-sjukdom har varit kliniskt och radiografiskt stabil i minst 8 veckor och patienten som inte får kortikosteroidbehandling
7. Förväntad livslängd ≥12 veckor
8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus ≤1
9. Ingen gräns för tidigare antal cytotoxiska kemoterapier som tillhandahållits tid sedan den sista dosen av tidigare terapi (före dag 1 av studiebehandlingen): Cytotoxisk kemoterapi ≥ varaktigheten av den senaste cykeln av föregående kur (med minst 4 veckor för alla, utom minst 6 veckor för nitrosourea, mitomycin-C) Biologisk terapi (t.ex. antikroppar) ≥4 veckor ≥5 X halveringstid för ett läkemedel med små molekyler (t.ex. tyrosinkinashämmare [TKI])
10. Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke
11. Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) och alla män måste vara villiga och kunna använda lämpliga preventivmedel (dubbelbarriärmetod); WOCBP måste ha negativt graviditetstest inom 72 timmar före dag 1 av behandlingen.
12. Patienten måste ha återhämtat sig från alla reversibla toxiciteter relaterade till sin tidigare behandling förutom alopeci och grad 1 neuropati

Exklusions kriterier:

1. Patienter med tidigare behandling med en PI3K-hämmare
2. Patienter kanske inte får några andra undersökningsmedel för närvarande eller inom de tidsgränser som anges ovan före studiedag 1.
3. Patienter med kända koagulopatier och de som behöver terapeutisk antikoagulering med kumarinderivatantikoagulanter
4. Patienter på stark eller måttlig CYP3A4-hämmare eller CYP3A4-inducerare som inte kan eller vill avbryta behandlingen under studieperioden (se bilaga B för lista). Observera att samtidig behandling med svaga hämmare av CYP3A4 är tillåten.
5. Patienter som fått levande vaccin eller som har nära kontakt med personer som fått levande vaccin inom 7 dagar från dag 1 av BKM120 (se bilaga B).
6. Patienter som har tagit växtbaserade läkemedel och vissa frukter inom 7 dagar innan studieläkemedlet påbörjas. Örtmediciner inkluderar, men är inte begränsade till johannesört, kava, ephedra (ma huang), gingko biloba, dehydroepiandrosteron (DHEA), yohimbe, sågpalmetto och ginseng. Frukter inkluderar CYP3A-hämmarna Sevilla apelsiner, grapefrukt, pomelo eller exotiska citrusfrukter.
7. Patienter som har behandlats med någon hematopoetisk kolonistimulerande tillväxtfaktor (t.ex. G-CSF, GM-CSF) ≤2 veckor före start av studieläkemedlet. Behandling med erytropoietin eller darbepoietin, om den påbörjas ≥2 veckor före inskrivningen, kan fortsätta.
8. Patienter som för närvarande får behandling med medicin med en känd risk att förlänga QT-intervallet eller inducera Torsades de Pointes och behandlingen kan varken avbrytas eller bytas till en annan medicin innan studieläkemedlet påbörjas. Se tabell 12B för en lista över förbjudna QT-förlängande läkemedel med risk för Torsades de Pointes.
9. Patienter på kroniska steroider (eller andra immunsuppressiva medel) som inte kan eller vill avbryta behandlingen. Obs: Topikala appliceringar (t.ex. för hudutslag), inhalerade sprayer (t.ex. för obstruktiva luftvägssjukdomar), ögondroppar eller lokala injektioner (t.ex. intraartikulära) är tillåtna. Kort kur med kortikosteroider för användning som antiemetikum före/under kemoterapi, eller vid behov för att hantera pneumonit, är också tillåten.
10. Patienten har dåligt kontrollerad diabetes mellitus eller steroidinducerad diabetes mellitus
11. Patienter med följande humörstörningar enligt bedömningen av utredaren eller en psykiater, eller som ett resultat av patientens humörbedömningsformulär: Medicinskt dokumenterad historia av eller aktiv egentlig depressiv episod, bipolär sjukdom (I eller II), tvångssyndrom, schizofreni, en historia av självmordsförsök eller självmordstankar, eller mord/mordstankar (omedelbar risk att skada andra)) eller patienter med aktiva allvarliga personlighetsstörningar (definierade enligt DSM-IV) är inte berättigade. Obs: för patienter med psykotropa behandlingar som pågår vid baslinjen, bör dosen och schemat inte ändras inom de senaste 6 veckorna före start av studieläkemedlet. ≥CTCAE Grad 3 ångest, Uppfyller cut-off-poängen på ≥ 10 på 9-post Patient Health Questionnaire (PHQ-9) eller en cut-off-poäng på ≥15 på 7-punkten, Generalized Anxiety Disorder (GAD-7) ) humörskala, eller som väljer ett positivt svar på '1, 2 eller 3' på fråga nummer 9 angående risk för självmordstankar i PHQ-9 (oberoende av totalpoängen för PHQ-9) kommer att exkluderas från studie såvida den inte åsidosätts av den psykiatriska bedömningen.
12. Patienter med diarré CTCAE v4 grad ≥2
13. Patient med aktiv hjärtsjukdom inklusive något av följande: Vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF) <50 %, bestämt med multipel gated acquisition scan (MUGA) eller ekokardiogram (ECHO), QTc >480 msek på screening-EKG (med QTcF-formeln) , Angina pectoris som kräver användning av medicin mot kärlkramp, ventrikulära arytmier förutom benigna prematura ventrikulära sammandragningar, supraventrikulära och nodala arytmier som kräver pacemaker eller inte kontrolleras med medicin, ledningsavvikelse som kräver pacemaker Klappfunktion, symplig sjukdom med dokumenterad hjärtkompromiss perikardit.
14. Patient som har en anamnes på hjärtdysfunktion inklusive något av följande: hjärtinfarkt inom de senaste 6 månaderna dokumenterad av ihållande förhöjda hjärtenzymer eller ihållande avvikelser i regionala väggar vid bedömning av LVEF-funktion, Historik om dokumenterad kronisk hjärtsvikt (CHF) av New York Heart Association (NYHA) funktionsklassificering III-IV, Dokumenterad kardiomyopati.
15. Känd diagnos av infektion med humant immunbristvirus (HIV).
16. Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion. Signifikant symtomatisk försämring av lungfunktionen. Om det är kliniskt indicerat bör lungfunktionstester inklusive mätningar av förutsagda lungvolymer, kolmonoxiddiffunderande kapacitet (DLco) och O2-mättnad i vila på rumsluft övervägas för att utesluta pneumonit eller lunginfiltrat.
17. Nedsatt GI-funktion eller GI-sjukdom som avsevärt kan försämra absorptionen av BKM120 (t.ex. irritabel tarmsjukdom [IBD] malabsorptionssyndrom, tunntarmsresektion, okontrollerade kräkningar eller diarré).
18. Patienter som har fått bredfältsstrålning ≤4 veckor eller begränsad fältstrålning för palliation ≤2 veckor före påbörjad studieläkemedel eller som inte har återhämtat sig från biverkningar av sådan behandling.
19. Patienter som har genomgått en större operation ≤2 veckor innan studieläkemedlet påbörjades eller som inte har återhämtat sig från biverkningar av sådan behandling.
20. Historik med allergisk reaktion tillskriven föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som BKM120, 5FU, leukovorin eller oxaliplatin.
21. Patienten är oförmögen eller ovillig att följa studieprotokollet eller samarbeta fullt ut med utredaren
22. Grad ≥2 neuropati vid baslinjen
23. Historik av annan malignitet inom 3 år, förutom botat basalcellscancer i huden eller utskuret karcinom in situ i livmoderhalsen.
24. Gravida eller ammande kvinnor eller vuxna med reproduktionspotential som inte använder en effektiv preventivmetod