BKM120 + mFOLFOX6 pitkälle edenneissä kiinteissä kasvaimissa ja laajenevan kohortin haimasyöpä

Sisällyttämiskriteerit:

Sisällyttämiskriteerit

1. Ikä ≥ 18 vuotta (ei yläikärajaa)
2. Histologisesti vahvistettu pitkälle edennyt kiinteä kasvain, joka on vastustuskykyinen standardihoidolle tai jolle ei ole hyväksyttyä standardihoitoa. MTD:n alustavassa määrityksessä mikä tahansa kiinteä kasvaintyyppi on hyväksyttävä. Laajennuskohortissa 15 potilasta, joilla oli hoitamaton metastaattinen haimasyöpä.
3. Mitattavissa oleva tai ei-mitattavissa oleva (mutta arvioitava) sairaus, joka on määritetty vasteen arviointikriteereillä kiinteiden kasvaimien versiossa 1.1 (RECIST 1.1) MTD:n määrittämiseksi. Laajennuskohortti edellyttää mitattavissa olevaa sairautta.
4. Potilaiden elinten ja ytimen toiminnan tulee olla normaali alla määritellyllä tavalla: Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥1500/μl, verihiutaleet ≥100000/μL, hemoglobiini > 9g/dl (siirto sallittu), kokonaisbilirubiini normaalialueella tai ≤1,5 ​​X normaalin yläraja (ULN), jos maksametastaaseja esiintyy; tai kokonaisbilirubiini ≤ 3 x ULN suoran bilirubiinin ollessa normaalialueella potilailla, joilla on hyvin dokumentoitu Gilbertin oireyhtymä. AST(SGOT)/ALT(SGPT) normaaleissa rajoissa (WNL), paitsi potilailla, joilla on maksakasvain, ja joiden AST- ja ALAT-arvojen on oltava ≤3 X ULN /min Amylaasi- ja lipaasitasot WNL Paastoplasman glukoosi ≤120 mg/dL (7,8 mmol/L), INR ≤2.
5. Kokonaiskalsium (korjattu seerumin albumiinilla) WNL (bisfosfonaattien käyttö pahanlaatuisen hyperkalsemian hallintaan ei ole sallittua).
6. Aivometastaasit sallitaan, jos: keskushermostoon suunnattua hoitoa on annettu; Ei keskushermostoon kohdistettua hoitoa > 3 kuukautta; JA keskushermostosairaus on ollut kliinisesti ja radiografisesti stabiili vähintään 8 viikkoa ja potilas ei saa kortikosteroidihoitoa
7. Elinajanodote ≥12 viikkoa
8. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​≤1
9. Aiempien sytotoksisten kemoterapioiden lukumäärää ei ole rajoitettu, ja aika edellisen hoidon viimeisestä annoksesta (ennen tutkimushoidon päivää 1): Sytotoksinen kemoterapia ≥ edellisen hoito-ohjelman viimeisimmän syklin kesto (vähintään 4 viikkoa kaikki, paitsi vähintään 6 viikkoa nitrosourea, mitomysiini-C) Biologinen hoito (esim. vasta-aineet) ≥4 viikkoa ≥5 x puoliintumisaika pienimolekyylisestä terapeuttisesta (esim. tyrosiinikinaasin estäjä [TKI])
10. Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja
11. Hedelmällisessä iässä olevien naisten (WOCBP) ja kaikkien miesten on oltava halukkaita ja kyettävä käyttämään asianmukaista ehkäisyä (kaksoisestemenetelmä); WOCBP:n raskaustestin tulee olla negatiivinen 72 tunnin sisällä ennen ensimmäistä hoitopäivää.
12. Potilaan on täytynyt toipua kaikista aiempaan hoitoon liittyvistä palautuvista myrkyllisistä vaikutuksista paitsi hiustenlähtö ja asteen 1 neuropatia

Poissulkemiskriteerit:

1. Potilaat, jotka ovat aiemmin saaneet hoitoa PI3K-estäjillä
2. Potilaat eivät välttämättä saa tällä hetkellä tai yllä määritellyissä aikarajoissa muita tutkimusaineita ennen tutkimuspäivää 1.
3. Potilaat, joilla on tunnettuja koagulopatioita ja jotka tarvitsevat terapeuttista antikoagulaatiota kumariinijohdannaisilla antikoagulantteilla
4. Potilaat, joilla on voimakas tai kohtalainen CYP3A4-inhibiittori (-inhibiittori) tai CYP3A4-induktori (-induktori), jotka eivät voi tai eivät halua lopettaa hoitoa tutkimusjakson aikana (katso luettelo liitteestä B). Huomaa, että samanaikainen hoito heikkojen CYP3A4-estäjien kanssa on sallittua.
5. Potilaat, jotka ovat saaneet eläviä rokotteita tai jotka ovat läheisessä yhteydessä ihmisiin, jotka ovat saaneet eläviä rokotteita 7 päivän sisällä BKM120:n päivästä 1 (katso liite B).
6. Potilaat, jotka ovat ottaneet kasviperäisiä lääkkeitä ja tiettyjä hedelmiä 7 päivän aikana ennen tutkimuslääkkeen aloittamista. Kasviperäisiä lääkkeitä ovat mm. mäkikuisma, Kava, efedra (ma huang), gingko biloba, dehydroepiandrosteroni (DHEA), yohimbe, sahapalmeto ja ginseng. Hedelmiä ovat CYP3A-estäjät Sevillan appelsiinit, greipit, pomelot tai eksoottiset sitrushedelmät.
7. Potilaat, joita on hoidettu millä tahansa hematopoieettisia pesäkkeitä stimuloivilla kasvutekijöillä (esim. G-CSF, GM-CSF) ≤ 2 viikkoa ennen tutkimuslääkkeen aloittamista. Erytropoietiini- tai darbepoietiinihoitoa voidaan jatkaa, jos se aloitettiin ≥ 2 viikkoa ennen osallistumista.
8. Potilaita, jotka saavat parhaillaan hoitoa lääkkeillä, joilla on tunnettu riski pidentää QT-aikaa tai indusoida Torsades de Pointesia, ja hoitoa ei voida keskeyttää tai vaihtaa toiseen lääkkeeseen ennen tutkimuslääkkeen aloittamista. Katso taulukosta 12B luettelo kielletyistä QT-aikaa pidentävistä lääkkeistä, joihin liittyy Torsades de Pointes -riski.
9. Kroonisia steroideja (tai muita immunosuppressiivisia aineita) käyttävät potilaat, jotka eivät pysty tai eivät halua lopettaa hoitoa. Huomautus: Paikallinen käyttö (esim. ihottuman hoitoon), inhaloitavat suihkeet (esim. obstruktiiviset hengitystiesairauksien hoitoon), silmätipat tai paikalliset injektiot (esim. nivelensisäiset) ovat sallittuja. Myös lyhyt kortikosteroidikuori oksentelua ehkäisevänä lääkkeenä ennen kemoterapiaa/sen aikana tai tarvittaessa keuhkotulehduksen hoitoon on sallittu.
10. Potilaalla on huonosti hallinnassa oleva diabetes mellitus tai steroidien aiheuttama diabetes mellitus
11. Potilaat, joilla on seuraavat mielialahäiriöt tutkijan tai psykiatrin arvioiden tai potilaan mielialan arviointikyselyn perusteella: Lääketieteellisesti dokumentoitu vakava masennusjakso tai aktiivinen masennusjakso, kaksisuuntainen mielialahäiriö (I tai II), pakko-oireinen häiriö, skitsofrenia, anamneesissa itsemurhayrityksiä tai -ajatuksia tai murha-/murha-ajatuksia (välitön vaara vahingoittaa muita)) tai potilaat, joilla on aktiivisia vakavia persoonallisuushäiriöitä (määritelty DSM-IV:n mukaisesti), eivät ole kelvollisia. Huomautus: potilaiden, joilla on käynnissä psykotrooppisia hoitoja lähtötilanteessa, annosta ja aikataulua ei pidä muuttaa tutkimuslääkkeen aloittamista edeltäneiden 6 viikon aikana. ≥CTCAE:n asteen 3 ahdistuneisuus, Täyttää 9 kohdan potilaan terveyskyselyn (PHQ-9) raja-arvon ≥ 10 tai 7 kohdan yleistyneen ahdistuneisuushäiriön (GAD-7) raja-arvon ≥15 ) mielialaasteikko tai joka valitsee positiivisen vastauksen '1, 2 tai 3' kysymykseen numero 9 koskien itsemurha-ajatusten mahdollisuutta PHQ-9:ssä (riippumatta PHQ-9:n kokonaispistemäärästä), suljetaan pois. tutkimukseen, ellei psykiatrinen arviointi sitä kumoa.
12. Potilaat, joilla on ripuli CTCAE v4 -aste ≥2
13. Potilas, jolla on aktiivinen sydänsairaus, mukaan lukien jokin seuraavista: vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) < 50 % määritettynä moniporttikuvauksella (MUGA) tai sydämen kaikututkimuksella (ECHO), QTc > 480 ms seulonta-EKG:llä (käyttäen QTcF-kaavaa) , Angina pectoris, joka vaatii antianginalääkkeiden käyttöä, Kammiorytmihäiriöt lukuun ottamatta hyvänlaatuisia ennenaikaisia ​​kammioiden supistuksia, Supraventrikulaariset ja solmuperäiset rytmihäiriöt, jotka vaativat sydämentahdistimen tai joita ei ole hallinnassa lääkityksellä, Sydämentahdistinta vaativa johtumishäiriö Läppäsairaus, johon liittyy dokumentoitu sydän- ja verisuonitautien häiriö perikardiitti.
14. Potilas, jolla on ollut sydämen vajaatoiminta, mukaan lukien jokin seuraavista: Sydäninfarkti viimeisen 6 kuukauden aikana, joka on dokumentoitu jatkuvasti kohonneina sydämen entsyymeinä tai pysyvinä alueellisen seinämän poikkeavuuksina LVEF-toiminnan arvioinnissa, New York Heartin dokumentoitu kongestiivisen sydämen vajaatoiminnan historia Association (NYHA) toiminnallinen luokitus III-IV, dokumentoitu kardiomyopatia.
15. Ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektion tunnettu diagnoosi
16. Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, jatkuva tai aktiivinen infektio. Merkittävä oireenmukainen keuhkojen toiminnan heikkeneminen. Jos se on kliinisesti aiheellista, keuhkojen toimintakokeita, mukaan lukien ennustetun keuhkojen tilavuuden, hiilimonoksidin diffuusiokapasiteetin (DLco) ja O2-saturaation mittaukset levossa huoneen ilmassa, tulee harkita keuhkotulehduksen tai keuhkoinfiltraattien sulkemiseksi pois.
17. Heikentynyt GI-toiminta tai GI-sairaus, joka voi merkittävästi heikentää BKM120:n imeytymistä (esim. ärtyvän suolen taudin [IBD] imeytymishäiriö, ohutsuolen resektio, hallitsematon oksentelu tai ripuli).
18. Potilaat, jotka ovat saaneet laajakentän sädehoitoa ≤ 4 viikkoa tai rajoitettua sädehoitoa lievitykseen ≤ 2 viikkoa ennen tutkimuslääkkeen aloittamista tai jotka eivät ole toipuneet tällaisen hoidon sivuvaikutuksista.
19. Potilaat, joille on tehty suuri leikkaus ≤ 2 viikkoa ennen tutkimuslääkkeen aloittamista tai jotka eivät ole toipuneet tällaisen hoidon sivuvaikutuksista.
20. Aiempi allerginen reaktio, joka johtuu yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin BKM120, 5FU, leukovoriini tai oksaliplatiini.
21. Potilas ei pysty tai halua noudattaa tutkimussuunnitelmaa tai tehdä täydellistä yhteistyötä tutkijan kanssa
22. Asteen ≥2 neuropatia lähtötilanteessa
23. Toisen pahanlaatuisen kasvaimen historia kolmen vuoden sisällä, paitsi parannettu ihon tyvisolusyöpä tai kohdunkaulan in situ leikattu karsinooma.
24. Raskaana olevat tai imettävät naiset tai lisääntymiskykyiset aikuiset, jotka eivät käytä tehokasta ehkäisymenetelmää