BKM120 + mFOLFOX6 előrehaladott szilárd daganatokban expanziós kohorsz hasnyálmirigyrák esetén

Bevételi kritériumok:

Befogadási kritériumok

1. Életkor ≥18 év (nincs felső korhatár)
2. Szövettanilag igazolt előrehaladott szolid tumor, amely nem reagál a standard terápiára, vagy amelyre nincs elfogadott standard terápia. Az MTD kezdeti meghatározásakor bármely szolid tumortípus elfogadható. A bővített kohorszba 15, kezeletlen, metasztatikus hasnyálmirigyrákban szenvedő beteg tartozik.
3. Mérhető vagy nem mérhető (de értékelhető) betegség, amelyet a Response Evaluation Criteria in Solid Tumors 1.1 verzió (RECIST 1.1) határoz meg az MTD meghatározásához. A bővülő kohorszhoz mérhető betegségre van szükség.
4. A betegeknek normál szerv- és csontvelőfunkciókkal kell rendelkezniük az alábbiak szerint: Abszolút neutrofilszám ≥1500/μL, Thrombocytaszám ≥100000/μL, Hemoglobin > 9g/dL (transzfúzió megengedett), Teljes bilirubin a normál tartományon belül, vagy ≤1,5-szerese a normál felső határának. (ULN), ha májmetasztázisok vannak jelen; vagy a teljes bilirubin ≤ 3-szorosa a normálérték határértékének direkt bilirubinnal a normál tartományon belül, jól dokumentált Gilbert-szindrómás betegeknél. AST(SGOT)/ALT(SGPT) a normál határokon belül (WNL), kivéve azokat a májdaganatos betegeket, akiknél az AST és ALT ≤ 3-szoros ULN-nek kell lennie, a szérum kreatinin-értékének ≤1,5-szerese a felső határértéknek VAGY a 24 órás kreatinin-clearance-nek ≥60 ml-nek kell lennie. /perc Amiláz és lipáz szint WNL Éhgyomri plazma glükóz ≤120 mg/dL (7,8 mmol/L), INR ≤2.
5. Összes kalcium (szérumalbuminra korrigálva) WNL (biszfoszfonát használata rosszindulatú hiperkalcémia kezelésére nem megengedett).
6. Az agyi áttétek megengedhetők, ha: központi idegrendszerre irányított kezelésben részesültek; Kikapcsolt központi idegrendszeri terápia >3 hónap; ÉS a központi idegrendszeri betegség klinikailag és radiográfiailag stabil legalább 8 hétig, és a beteg nem részesül kortikoszteroid kezelésben
7. Várható élettartam ≥12 hét
8. Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítményi állapota ≤1
9. Nincs korlátozva a korábbi citotoxikus kemoterápiák száma, az előző terápia utolsó adagja óta eltelt idő (a vizsgálati kezelés 1. napja előtt): Citotoxikus kemoterápia ≥ az előző adagolási rend legutóbbi ciklusának időtartama (minimum 4 héttel minden, kivéve a nitrozourea, mitomicin-C minimum 6 hetét) Biológiai terápia (pl. antitestek) ≥4 hét ≥5X felezési idő egy kis molekulájú terápiás (pl. tirozin kináz inhibitor [TKI])
10. Képes megérteni és aláírni egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot
11. A fogamzóképes korú nőknek (WOCBP) és minden férfinak hajlandónak és képesnek kell lennie a megfelelő fogamzásgátlás alkalmazására (kettős barrier módszer); A WOCBP terhességi tesztjének negatívnak kell lennie a kezelés 1. napja előtt 72 órával.
12. A betegnek fel kell gyógyulnia a korábbi kezelésével kapcsolatos összes reverzibilis toxicitásból, kivéve az alopeciát és az 1. fokú neuropátiát

Kizárási kritériumok:

1. Olyan betegek, akiknek a kórtörténetében korábban PI3K-gátló kezelést kaptak
2. Előfordulhat, hogy a betegek az 1. vizsgálati napot megelőzően jelenleg vagy a fent meghatározott határidőn belül nem kapnak más vizsgálati szert.
3. Ismert koagulopátiában szenvedő betegek, valamint azok, akik terápiás véralvadásgátló kezelést igényelnek kumarin-származék antikoagulánsokkal
4. Erős vagy mérsékelt CYP3A4 inhibitor(ok)on vagy CYP3A4 induktor(ok)on szenvedő betegek, akik nem tudták vagy nem akarják abbahagyni a kezelést a vizsgálati időszak alatt (a listát lásd a B. függelékben). Kérjük, vegye figyelembe, hogy a CYP3A4 gyenge inhibitoraival történő együttes kezelés megengedett.
5. Azok a betegek, akik élő oltást kaptak, vagy akik szoros kapcsolatban állnak élő vakcinát kapott emberekkel a BKM120 1. napjától számított 7 napon belül (lásd a B. függeléket).
6. Azok a betegek, akik a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt 7 napon belül gyógynövényes gyógyszereket és bizonyos gyümölcsöket szedtek. A gyógynövényalapú gyógyszerek közé tartozik többek között az orbáncfű, a Kava, az efedra (ma huang), a gingko biloba, a dehidroepiandroszteron (DHEA), a yohimbe, a fűrészpálma és a ginzeng. A gyümölcsök közé tartoznak a CYP3A inhibitorok, a sevillai narancs, a grapefruit, a pomelo vagy az egzotikus citrusfélék.
7. Olyan betegek, akiket ≤ 2 héttel a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt bármilyen vérképzőszervi telep-stimuláló növekedési faktorral (pl. G-CSF, GM-CSF) kezeltek. Az eritropoetin- vagy darbepoetin-terápia folytatható, ha ≥ 2 héttel a felvétel előtt kezdődött.
8. Azok a betegek, akik jelenleg olyan gyógyszeres kezelésben részesülnek, amelynek ismert kockázata a QT-intervallum meghosszabbítása vagy Torsades de Pointes kiváltása, és a kezelést nem lehet abbahagyni, vagy átállítani egy másik gyógyszerre a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt. Kérjük, olvassa el a 12B táblázatot a Torsades de Pointes kockázatával járó tiltott QT-megnyújtó gyógyszerek listájáért.
9. Krónikus szteroidokat (vagy más immunszuppresszív szereket) szedő betegek, akik nem képesek vagy nem akarják abbahagyni. Megjegyzés: Helyi alkalmazás (pl. kiütések esetén), inhalációs spray (pl. obstruktív légúti betegségek esetén), szemcsepp vagy helyi injekció (pl. intraartikuláris) megengedett. A kemoterápia előtt/alatt, vagy ha szükséges a tüdőgyulladás kezelésére, hányáscsillapítóként történő rövid kortikoszteroid kúra is megengedett.
10. A beteg rosszul kontrollált diabetes mellitusban vagy szteroid-indukálta diabetes mellitusban szenved
11. A következő hangulatzavarban szenvedő betegek a vizsgáló vagy pszichiáter megítélése szerint, vagy a beteg hangulatfelmérő kérdőívének eredményeként: Orvosilag dokumentált vagy aktív major depressziós epizód, bipoláris zavar (I vagy II), kényszerbetegség, skizofrénia, a kórelőzményben előfordult öngyilkossági kísérlet vagy öngyilkossági gondolat, vagy gyilkossági/gyilkossági gondolatok (azonnali veszélye annak, hogy másoknak kárt okoznak)), vagy olyan betegek, akik aktív, súlyos személyiségzavarban szenvednek (a DSM-IV szerint definiálva) nem támogathatók. Megjegyzés: a kiinduláskor folyamatban lévő pszichotróp kezelésben részesülő betegeknél az adagot és az adagolási rendet nem szabad módosítani a vizsgálati gyógyszer kezdete előtti 6 héten belül. ≥CTCAE 3. fokozatú szorongás, Megfelel a ≥ 10-es küszöbértéknek a 9-pontos Betegegészségügyi Kérdőíven (PHQ-9), vagy a 15-ös küszöbértéknek a 7-pontos, Generalizált szorongásos Zavarban (GAD-7) ) hangulati skála, vagy aki „1, 2 vagy 3” pozitív választ ad a 9-es számú kérdésre az öngyilkossági gondolatok lehetőségét illetően a PHQ-9-ben (függetlenül a PHQ-9 összpontszámától), kizárásra kerül a vizsgálatot, kivéve, ha a pszichiátriai értékelés felülbírálja.
12. CTCAE v4 ≥2 fokozatú hasmenéses betegek
13. Aktív szívbetegségben szenvedő beteg, beleértve a következők bármelyikét: Bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) <50% többszörös kapuzott felvételi szkennelés (MUGA) vagy echokardiogram (ECHO) alapján, QTc >480 msec a szűrési EKG-n (a QTcF képlet alapján) , Angina pectoris, amely anginás gyógyszer alkalmazását igényli, Kamrai aritmiák, kivéve a jóindulatú, korai kamrai összehúzódásokat, Szupraventrikuláris és csomóponti aritmiák, amelyek pacemakert igényelnek vagy nem szabályozhatók gyógyszeres kezeléssel, Pacemakert igénylő vezetési rendellenességek. szívburokgyulladás.
14. Beteg, akinek a kórelőzményében szívelégtelenség szerepel, beleértve a következők bármelyikét: Szívinfarktus az elmúlt 6 hónapban, amelyet tartósan emelkedett szívenzim-szintek vagy tartós regionális fal-rendellenességek dokumentáltak az LVEF-funkció értékelése alapján, A New York Heart dokumentált pangásos szívelégtelensége (CHF) anamnézisében Association (NYHA) funkcionális besorolás III-IV, Dokumentált cardiomyopathia.
15. Humán immunhiány vírus (HIV) fertőzés ismert diagnózisa
16. Kontrollálatlan interkurrens betegség, beleértve, de nem kizárólagosan, a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést. A tüdőfunkció jelentős tüneti romlása. Ha klinikailag indokolt, meg kell fontolni a tüdőfunkciós teszteket, beleértve az előre jelzett tüdőtérfogatot, a szén-monoxid-diffundáló kapacitást (DLco) és a szobalevegőn nyugvó O2-telítettséget, hogy kizárják a tüdőgyulladást vagy a tüdőinfiltrációkat.
17. Károsodott GI-funkció vagy GI-betegség, amely jelentősen ronthatja a BKM120 felszívódását (pl. irritábilis bélbetegség [IBD] felszívódási zavar, vékonybél reszekció, ellenőrizetlen hányás vagy hasmenés).
18. Azok a betegek, akik ≤4 hétig széles területű sugárterápiát kaptak, vagy palliáció céljából korlátozott sugárkezelést kaptak ≤2 héttel a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt, vagy akik nem gyógyultak meg az ilyen terápia mellékhatásaiból.
19. Olyan betegek, akiken ≤ 2 héttel a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt nagy műtéten estek át, vagy akik nem gyógyultak meg az ilyen terápia mellékhatásaiból.
20. A BKM120-hoz, 5FU-hoz, leukovorinhoz vagy oxaliplatinhoz hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdonított allergiás reakció anamnézisében.
21. A beteg nem képes vagy nem akarja betartani a vizsgálati protokollt, vagy teljes mértékben együttműködni a vizsgálóval
22. ≥2 fokozatú neuropátia a kiinduláskor
23. Más rosszindulatú daganat a kórtörténetében 3 éven belül, kivéve a gyógyított bőr bazálissejtes karcinómát vagy a méhnyak in situ kimetszett karcinómáját.
24. Terhes vagy szoptató nők vagy reproduktív képességű felnőttek, akik nem alkalmaznak hatékony fogamzásgátlási módszert