BKM120 + mFOLFOX6 en tumores sólidos avanzados con cáncer de páncreas de cohorte de expansión

Criterios de inclusión:

Criterios de inclusión

1. Edad ≥18 años (sin límite de edad superior)
2. Tumor sólido avanzado confirmado histológicamente que es refractario a la terapia estándar o para el cual no existe una terapia estándar aceptada. En la determinación inicial de la MTD, cualquier tipo de tumor sólido es aceptable. Para la cohorte de expansión de 15 pacientes con cáncer de páncreas metastásico no tratado.
3. Enfermedad medible o no medible (pero evaluable) según lo determinado por los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos versión 1.1 (RECIST 1.1) para la determinación de la MTD. Se requiere una enfermedad medible para la cohorte de expansión.
4. Los pacientes deben tener una función normal de los órganos y la médula, como se define a continuación: recuento absoluto de neutrófilos ≥1500/μl, plaquetas ≥100 000/μl, hemoglobina > 9 g/dl (transfusión permitida), bilirrubina total dentro del rango normal o ≤1,5 ​​veces el límite superior de lo normal (LSN) si hay metástasis hepáticas; o bilirrubina total ≤3 x ULN con bilirrubina directa dentro del rango normal en pacientes con síndrome de Gilbert bien documentado. AST(SGOT)/ALT(SGPT) dentro de los límites normales (WNL), excepto para pacientes con afectación tumoral del hígado que deben tener AST y ALT ≤3 X ULN Creatinina sérica ≤1,5 ​​X ULN O aclaramiento de creatinina en 24 horas ≥60 ml /min Niveles de amilasa y lipasa WNL Glucosa plasmática en ayunas ≤120 mg/dL (7,8 mmol/L), INR ≤2.
5. Calcio total (corregido por albúmina sérica) WNL (no se permite el uso de bisfosfonatos para el control de la hipercalcemia maligna).
6. Se permiten metástasis cerebrales si: se ha administrado tratamiento dirigido al SNC; Fuera de la terapia dirigida al SNC >3 meses; Y la enfermedad del SNC se ha mantenido clínica y radiográficamente estable durante al menos 8 semanas y el paciente no recibe terapia con corticosteroides
7. Esperanza de vida ≥12 semanas
8. Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) ≤1
9. No hay límite para el número previo de quimioterapias citotóxicas siempre que el tiempo transcurrido desde la última dosis de la terapia anterior (antes del Día 1 del tratamiento del estudio): Quimioterapia citotóxica ≥ la duración del ciclo más reciente del régimen anterior (con un mínimo de 4 semanas para todos, excepto un mínimo de 6 semanas para nitrosourea, mitomicina-C) Terapia biológica (p. anticuerpos) ≥4 semanas ≥5 X vida media de una molécula pequeña terapéutica (p. inhibidor de la tirosina quinasa [TKI])
10. Capacidad para comprender y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito
11. Las mujeres en edad fértil (WOCBP) y todos los hombres deben estar dispuestos y ser capaces de utilizar métodos anticonceptivos adecuados (método de doble barrera); WOCBP debe tener una prueba de embarazo negativa dentro de las 72 horas anteriores al día 1 de tratamiento.
12. El paciente debe haberse recuperado de todas las toxicidades reversibles relacionadas con su tratamiento anterior, excepto la alopecia y la neuropatía de grado 1.

Criterio de exclusión:

1. Pacientes con antecedentes de tratamiento previo con un inhibidor de PI3K
2. Es posible que los pacientes no estén recibiendo ningún otro agente en investigación actualmente o dentro de los límites de tiempo especificados anteriormente antes del Día 1 del estudio.
3. Pacientes con coagulopatías conocidas y aquellos que requieren anticoagulación terapéutica con anticoagulantes derivados de la cumarina
4. Pacientes con inhibidores de CYP3A4 potentes o moderados o inductores de CYP3A4 que no pueden o no quieren interrumpir el tratamiento durante el período de estudio (consulte el Apéndice B para obtener una lista). Tenga en cuenta que se permite el tratamiento conjunto con inhibidores débiles de CYP3A4.
5. Pacientes que recibieron vacunas vivas o que tienen contacto cercano con personas que recibieron vacunas vivas dentro de los 7 días del día 1 de BKM120 (ver Apéndice B).
6. Pacientes que hayan tomado medicamentos a base de hierbas y ciertas frutas dentro de los 7 días anteriores al inicio del fármaco del estudio. Los medicamentos a base de hierbas incluyen, entre otros, hierba de San Juan, kava, efedra (ma huang), gingko biloba, dehidroepiandrosterona (DHEA), yohimbe, palma enana americana y ginseng. Las frutas incluyen los inhibidores de CYP3A, naranjas de Sevilla, toronjas, pomelos o frutas cítricas exóticas.
7. Pacientes que hayan sido tratados con cualquier factor de crecimiento estimulante de colonias hematopoyéticas (p. ej., G-CSF, GM-CSF) ≤2 semanas antes de comenzar con el fármaco del estudio. La terapia con eritropoyetina o darbepoyetina, si se inició ≥2 semanas antes de la inscripción, puede continuar.
8. Los pacientes que actualmente están recibiendo tratamiento con medicamentos con un riesgo conocido de prolongar el intervalo QT o inducir Torsades de Pointes y el tratamiento no puede interrumpirse ni cambiarse a un medicamento diferente antes de comenzar con el fármaco del estudio. Consulte la tabla 12B para obtener una lista de medicamentos prolongadores de QT prohibidos con riesgo de Torsades de Pointes.
9. Pacientes con esteroides crónicos (u otros agentes inmunosupresores) que no pueden o no quieren interrumpir. Nota: Se permiten aplicaciones tópicas (p. ej., para erupciones), aerosoles inhalados (p. ej., para enfermedades obstructivas de las vías respiratorias), gotas para los ojos o inyecciones locales (p. ej., intraarticulares). Además, se permite un curso corto de corticosteroides para usar como antiemético antes o durante la quimioterapia, o si es necesario para controlar la neumonitis.
10. El paciente tiene diabetes mellitus mal controlada o diabetes mellitus inducida por esteroides
11. Pacientes con los siguientes trastornos del estado de ánimo según lo juzgado por el investigador o un psiquiatra, o como resultado del cuestionario de evaluación del estado de ánimo del paciente: Historia clínicamente documentada o episodio depresivo mayor activo, trastorno bipolar (I o II), trastorno obsesivo-compulsivo, esquizofrenia, antecedentes de intento o ideación suicida, u homicidio/ideación homicida (riesgo inmediato de causar daño a otros)) o pacientes con trastornos de personalidad graves activos (definidos según el DSM-IV) no son elegibles. Nota: para pacientes con tratamientos psicotrópicos en curso al inicio del estudio, la dosis y el programa no deben modificarse dentro de las 6 semanas previas al inicio del fármaco del estudio. Ansiedad ≥CTCAE grado 3, Cumple con la puntuación de corte de ≥ 10 en el Cuestionario de salud del paciente de 9 ítems (PHQ-9) o una puntuación de corte de ≥15 en el Trastorno de ansiedad generalizada de 7 ítems (GAD-7 ) estado de ánimo, o que seleccione una respuesta positiva de '1, 2 o 3' a la pregunta número 9 sobre el potencial de pensamientos suicidas en el PHQ-9 (independientemente de la puntuación total del PHQ-9) será excluido de la estudio a menos que sea anulado por la evaluación psiquiátrica.
12. Pacientes con diarrea CTCAE v4 grado ≥2
13. Paciente con enfermedad cardíaca activa que incluye cualquiera de los siguientes: Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) <50% según lo determinado por exploración de adquisición sincronizada múltiple (MUGA) o ecocardiograma (ECHO), QTc >480 mseg en el ECG de detección (usando la fórmula QTcF) , Angina de pecho que requiere el uso de medicamentos antianginosos, Arritmias ventriculares excepto contracciones ventriculares prematuras benignas, Arritmias supraventriculares y nodales que requieren un marcapasos o no se controlan con medicamentos, Anomalía de la conducción que requiere un marcapasos Enfermedad valvular con compromiso documentado de la función cardíaca, Sintomática pericarditis
14. Paciente con antecedentes de disfunción cardíaca, incluidos cualquiera de los siguientes: infarto de miocardio en los últimos 6 meses documentado por enzimas cardíacas elevadas persistentes o anomalías persistentes de la pared regional en la evaluación de la función de la FEVI, antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) documentada por New York Heart Asociación (NYHA) clasificación funcional III-IV, Miocardiopatía documentada.
15. Diagnóstico conocido de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
16. Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa. Deterioro sintomático significativo de la función pulmonar. Si está clínicamente indicado, se deben considerar pruebas de función pulmonar que incluyan medidas de volúmenes pulmonares previstos, capacidad de difusión de monóxido de carbono (DLco) y saturación de O2 en reposo con aire ambiente para excluir neumonitis o infiltrados pulmonares.
17. Deterioro de la función GI o enfermedad GI que puede afectar significativamente la absorción de BKM120 (p. ej., enfermedad del intestino irritable [EII], síndrome de malabsorción, resección del intestino delgado, vómitos incontrolables o diarrea).
18. Pacientes que hayan recibido radioterapia de campo amplio ≤4 semanas o radiación de campo limitado para paliación ≤2 semanas antes de comenzar con el fármaco del estudio o que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de dicha terapia.
19. Pacientes que se hayan sometido a una cirugía mayor ≤2 semanas antes de comenzar el fármaco del estudio o que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de dicha terapia.
20. Antecedentes de reacción alérgica atribuida a compuestos de composición química o biológica similar a BKM120, 5FU, leucovorina u oxaliplatino.
21. El paciente no puede o no quiere cumplir con el protocolo del estudio o cooperar plenamente con el investigador.
22. Neuropatía de grado ≥2 al inicio
23. Antecedentes de otra neoplasia maligna en los últimos 3 años, excepto carcinoma basocelular curado de la piel o carcinoma in situ extirpado del cuello uterino.
24. Mujeres embarazadas o lactantes o adultos en edad reproductiva que no empleen un método eficaz de control de la natalidad