BKM120 + mFOLFOX6 u pokročilých solidních nádorů s expanzí kohortního karcinomu pankreatu

Kritéria pro zařazení:

Kritéria pro zařazení

1. Věk ≥18 let (bez horní věkové hranice)
2. Histologicky potvrzený pokročilý solidní nádor, který je refrakterní na standardní terapii nebo pro který neexistuje žádná akceptovaná standardní terapie. Při počátečním stanovení MTD je přijatelný jakýkoli typ solidního nádoru. Pro rozšiřující kohortu 15 pacientů s neléčeným metastatickým karcinomem pankreatu.
3. Měřitelné nebo neměřitelné (ale vyhodnotitelné) onemocnění, jak je stanoveno Kritérii hodnocení odpovědi u solidních nádorů verze 1.1 (RECIST 1.1) pro stanovení MTD. Pro expanzní kohortu je vyžadováno měřitelné onemocnění.
4. Pacienti musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže: Absolutní počet neutrofilů ≥ 1 500/μl, krevní destičky ≥ 100 000/μl, hemoglobin > 9 g/dl (transfuze povolena), celkový bilirubin v normálním rozmezí nebo ≤ 1,5 násobek horní hranice normálu (ULN), pokud jsou přítomny jaterní metastázy; nebo celkový bilirubin ≤3 x ULN s přímým bilirubinem v normálním rozmezí u pacientů s dobře zdokumentovaným Gilbertovým syndromem. AST(SGOT)/ALT(SGPT) v normálních mezích (WNL), s výjimkou pacientů s nádorovým postižením jater, kteří musí mít AST a ALT ≤3 X ULN Sérový kreatinin ≤1,5 ​​X ULN NEBO 24hodinová clearance kreatininu ≥60 ml /min Hladiny amylázy a lipázy WNL Plazmatická glukóza nalačno ≤120 mg/dl (7,8 mmol/L), INR ≤2.
5. Celkový vápník (upravený na sérový albumin) WNL (použití bisfosfonátů ke kontrole maligní hyperkalcémie není povoleno).
6. Mozkové metastázy jsou povoleny, pokud: byla podána léčba zaměřená na CNS; Vypnutá terapie zaměřená na CNS > 3 měsíce; A onemocnění CNS bylo klinicky a radiograficky stabilní po dobu nejméně 8 týdnů a pacient nedostával kortikosteroidy
7. Očekávaná délka života ≥12 týdnů
8. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1
9. Bez omezení předchozího počtu poskytnutých cytotoxických chemoterapií čas od poslední dávky předchozí terapie (před 1. dnem studijní léčby): Cytotoxická chemoterapie ≥ trvání posledního cyklu předchozího režimu (s minimálně 4 týdny pro všechny, kromě minimálně 6 týdnů pro nitrosomočovinu, mitomycin-C) Biologická léčba (např. protilátky) ≥4 týdny ≥5 x poločas terapeutika s malou molekulou (např. inhibitor tyrosinkinázy [TKI])
10. Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas
11. Ženy ve fertilním věku (WOCBP) a všichni muži musí být ochotni a schopni používat vhodnou antikoncepci (metoda dvojité bariéry); WOCBP musí mít negativní těhotenský test do 72 hodin před 1. dnem léčby.
12. Pacient se musí zotavit ze všech reverzibilních toxicit souvisejících s jeho předchozí léčbou kromě alopecie a neuropatie 1. stupně

Kritéria vyloučení:

1. Pacienti s anamnézou předchozí léčby inhibitorem PI3K
2. Pacienti nemusí v současné době nebo v rámci výše uvedených časových limitů před 1. dnem studie dostávat žádné další zkoumané látky.
3. Pacienti se známými koagulopatiemi a ti, kteří vyžadují terapeutickou antikoagulaci antikoagulancii kumarinovými deriváty
4. Pacienti užívající silný nebo středně silný inhibitor(y) CYP3A4 nebo induktor(y) CYP3A4, kteří nebyli schopni nebo ochotni přerušit léčbu během období studie (seznam viz příloha B). Vezměte prosím na vědomí, že současná léčba slabými inhibitory CYP3A4 je povolena.
5. Pacienti, kteří dostali živé vakcíny nebo kteří jsou v úzkém kontaktu s lidmi, kteří dostali živé vakcíny do 7 dnů ode dne 1 BKM120 (viz Příloha B).
6. Pacienti, kteří užívali bylinné léky a určité ovoce během 7 dnů před zahájením studie. Rostlinné léky zahrnují, ale nejsou omezeny na třezalku tečkovanou, Kava, ephedra (ma huang), gingko biloba, dehydroepiandrosteron (DHEA), yohimbe, saw palmetto a ženšen. Mezi ovoce patří inhibitory CYP3A sevillské pomeranče, grapefruity, pomela nebo exotické citrusové plody.
7. Pacienti, kteří byli léčeni jakýmikoli růstovými faktory stimulujícími hematopoetické kolonie (např. G-CSF, GM-CSF) ≤ 2 týdny před zahájením studie léku. Léčba erytropoetinem nebo darbepoetinem, pokud byla zahájena ≥ 2 týdny před zařazením, může pokračovat.
8. Pacienti, kteří v současné době dostávají léčbu medikací se známým rizikem prodloužení QT intervalu nebo indukcí Torsades de Pointes a léčbu nelze před zahájením studie ukončit ani přejít na jinou medikaci. Seznam zakázaných léků prodlužujících QT interval s rizikem Torsades de Pointes naleznete v tabulce 12B.
9. Pacienti na chronických steroidech (nebo jiných imunosupresivních látkách), kteří nemohou nebo nechtějí přerušit léčbu. Poznámka: Jsou povoleny místní aplikace (např. na vyrážku), inhalační spreje (např. na obstrukční onemocnění dýchacích cest), oční kapky nebo lokální injekce (např. intraartikulární). Rovněž je povolena krátká léčba kortikosteroidy pro použití jako antiemetikum před/během chemoterapie nebo v případě potřeby ke zvládnutí pneumonitidy.
10. Pacient má špatně kontrolovaný diabetes mellitus nebo diabetes mellitus vyvolaný steroidy
11. Pacienti s následujícími poruchami nálady podle posouzení zkoušejícího nebo psychiatra nebo jako výsledek pacientova dotazníku pro hodnocení nálady: lékařsky zdokumentovaná anamnéza nebo aktivní depresivní epizoda, bipolární porucha (I nebo II), obsedantně-kompulzivní porucha, schizofrenie, anamnéza pokusu o sebevraždu nebo myšlenek na sebevraždu nebo myšlenek na vraždu/vraždu (bezprostřední riziko ublížení druhým)) nebo pacienti s aktivními těžkými poruchami osobnosti (definovanými podle DSM-IV) nejsou způsobilí. Poznámka: U pacientů s psychotropní léčbou probíhající na počátku studie by se dávka a schéma nemělo upravovat během předchozích 6 týdnů před zahájením podávání studovaného léku. Úzkost ≥CTCAE stupně 3, splňuje hraniční skóre ≥ 10 v 9položkovém dotazníku o zdraví pacienta (PHQ-9) nebo hraniční skóre ≥15 v 7 položkové, generalizovaná úzkostná porucha (GAD-7 ) stupnice nálady nebo kdo vybere kladnou odpověď '1, 2 nebo 3' na otázku číslo 9 týkající se potenciálu sebevražedných myšlenek v PHQ-9 (nezávisle na celkovém skóre PHQ-9), bude z PHQ-9 vyloučen. studie, pokud to nebude potlačeno psychiatrickým posouzením.
12. Pacienti s průjmem CTCAE v4 stupeň ≥2
13. Pacient s aktivním srdečním onemocněním včetně některé z následujících: ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50 % podle stanovení vícenásobným hradlovým akvizičním skenem (MUGA) nebo echokardiogramem (ECHO), QTc > 480 ms na screeningovém EKG (s použitím vzorce QTcF) , Angina pectoris, která vyžaduje použití antianginózních léků, Ventrikulární arytmie s výjimkou benigních předčasných komorových kontrakcí, Supraventrikulární a nodální arytmie vyžadující kardiostimulátor nebo nekontrolované léky, Poruchy vedení vyžadující kardiostimulátor Chlopenní onemocnění s prokázaným zhoršením srdeční funkce, Symptomatické perikarditida.
14. Pacient s anamnézou srdeční dysfunkce včetně některého z následujících: Infekce myokardu během posledních 6 měsíců dokumentovaná přetrvávajícími zvýšenými srdečními enzymy nebo přetrvávajícími abnormalitami regionální stěny při hodnocení funkce LVEF, Anamnéza dokumentovaného městnavého srdečního selhání (CHF) pomocí New York Heart Asociace (NYHA) funkční klasifikace III-IV, Dokumentovaná kardiomyopatie.
15. Známá diagnóza infekce virem lidské imunodeficience (HIV).
16. Nekontrolované interkurentní onemocnění zahrnující, ale bez omezení, probíhající nebo aktivní infekci. Výrazné symptomatické zhoršení funkce plic. Pokud je to klinicky indikováno, měly by být zváženy testy funkce plic včetně měření předpokládaných objemů plic, kapacity difuze oxidu uhelnatého (DLco) a saturace O2 v klidu na vzduchu v místnosti, aby se vyloučila pneumonitida nebo plicní infiltráty.
17. Zhoršená funkce GI nebo onemocnění GI, které může významně zhoršit absorpci BKM120 (např. malabsorpční syndrom dráždivého tračníku [IBD], resekce tenkého střeva, nekontrolované zvracení nebo průjem).
18. Pacienti, kteří podstoupili širokopásmovou radioterapii ≤ 4 týdny nebo omezené ozařování v terénu pro paliaci ≤ 2 týdny před zahájením studovaného léku nebo kteří se nezotabili z vedlejších účinků takové terapie.
19. Pacienti, kteří podstoupili velký chirurgický zákrok ≤ 2 týdny před zahájením studie s lékem nebo kteří se nezotabili z vedlejších účinků takové terapie.
20. Anamnéza alergické reakce připisované sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako BKM120, 5FU, leukovorin nebo oxaliplatina.
21. Pacient není schopen nebo ochoten dodržovat protokol studie nebo plně spolupracovat se zkoušejícím
22. Neuropatie stupně ≥2 na začátku
23. Anamnéza jiné malignity do 3 let, kromě vyléčeného bazaliomu kůže nebo excidovaného karcinomu in situ děložního čípku.
24. Těhotné nebo kojící ženy nebo dospělí s reprodukčním potenciálem, kteří nepoužívají účinnou metodu antikoncepce