Étude pour déterminer l'innocuité et la tolérabilité du sotatercept (ACE-011) chez les adultes atteints de bêta(β)-thalassémie.

Critère d'intégration:

• Hommes et femmes âgés de 18 ans au moment de la signature du document de consentement éclairé avec un diagnostic de β-thalassémie majeure (y compris tous les sous-types) ou de β-thalassémie intermédiaire.

• Pour les sujets dépendants des transfusions : la dépendance permanente aux transfusions est définie comme nécessitant un concentré de globules rouges et un traitement par chélation du fer :

  • Besoin moyen de transfusion d'au moins 2 unités/30 jours de globules rouges (Gale, 2011) confirmé pendant un minimum de 168 jours (six mois) précédant immédiatement l'inscription (jour 1 de l'étude, première dose) ;
  • Aucune période sans transfusion de plus de 45 jours consécutifs au cours des 168 jours précédant immédiatement l'inscription (jour 1 de l'étude, première dose );
  • Taux d'hémoglobine de transfusion antérieure ≤ 10,5 g/dL.
• Pour les sujets non dépendants des transfusions : la dépendance non transfusionnelle est définie comme une absence de transfusion pendant au moins 168 jours précédant immédiatement l'inscription (jour 1 de l'étude, première dose), à ​​l'exception de ≤ à un épisode de transfusion au cours d'une minimum de 168 jours précédant immédiatement l'inscription (Jour 1 de l'étude, première dose) (Un épisode de transfusion est défini comme ≤ 4 unités de transfusion administrées, survenu dans les 42 jours [la première transfusion est comptée comme le jour 1] en raison d'une maladie concomitante [par ex. infection], [Guidelines Clin Management of Thalassaemia, 2008]). (Ce critère d'inclusion n'est pas valable pour la France).
• Indice de performance : score ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 à 1

• Aucune maladie hépatique grave concomitante :

  • Aspartate Aminotransferase (AST) ou Alanine Transaminase (ALT) pas plus de 3 fois la limite supérieure de la normale (ULN);
  • Albumine ≥ 3 g/dL.
• Créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN.
• Les femmes en âge de procréer participant à l'étude doivent utiliser des méthodes de contraception très efficaces pendant leur participation à l'étude et pendant 112 jours (environ cinq fois la demi-vie terminale moyenne du sotatercept [23 jours] d'après les données pharmacocinétiques à doses multiples) après la dernière dose de sotatercept. FCBP doit avoir un test de grossesse sérique bêta gonadotrophine chorionique humaine (β-HCG) négatif dans les trois jours suivant l'administration de Sotatercept (Jour 1). Les sujets doivent être conseillés sur les mesures à utiliser pour prévenir la grossesse et les toxicités potentielles avant la première dose de sotatercept. Une FCBP est une femme sexuellement mature qui n'a pas subi d'hystérectomie ou d'ovariectomie bilatérale ou qui n'a pas été ménopausée depuis au moins 24 mois consécutifs (c'est-à-dire qui a eu ses règles à un moment donné au cours des 24 mois précédents).
• Les hommes doivent accepter d'utiliser un préservatif en latex lors de tout contact sexuel avec des FCBS tout en participant à l'étude et pendant 112 jours après la dernière dose de Sotatercept, même s'il a subi une vasectomie réussie. Les sujets doivent être conseillés sur les mesures à utiliser pour prévenir la grossesse et les toxicités potentielles avant la première dose de sotatercept.
• Acceptation de respecter le calendrier des visites d'étude, de comprendre et de se conformer à toutes les exigences du protocole.
• Comprendre et fournir un consentement éclairé écrit.

Critère d'exclusion:

• Toute condition médicale grave, anomalie de laboratoire ou maladie psychiatrique qui empêcherait le sujet de signer pour participer à l'étude.
• Preuve d'un anticorps actif contre l'hépatite C (VHC), d'un antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg et HB core Ab) ou d'un anticorps contre le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
• Antécédents connus d'événements thromboemboliques ≥ Grade 3 selon les Critères de terminologie communs du National Cancer Institute pour les événements indésirables (NCI CTCAE) version 4.0 (version mineure active actuelle).
• Sujets atteints de diabète insulino-dépendant.

• Sujets ayant des problèmes cardiaques majeurs tels que :

  • Risque majeur d'insuffisance cardiaque, confirmé par T2* myocardique ≤ 10 ms. Le T2 myocardique* effectué au cours des un an et demi précédant l'inscription du sujet (Jour 1 de l'étude, première dose) sera considéré comme valide.
  • Arythmie cardiaque nécessitant un traitement (c.-à-d. fibrillation auriculaire).
• Traitement avec un autre médicament ou dispositif expérimental < 28 jours avant l'entrée dans l'étude.
• Utilisation d'un agent stimulant l'érythropoïèse (ASE) dans les 28 jours précédant l'inscription (jour 1 de l'étude, première dose).
• Sujets sous traitement à l'hydroxyurée pour lesquels la dose a été modifiée au cours de la dernière année précédant l'inscription du sujet (jour 1 de l'étude, première dose).
• Sujets sous traitement anticoagulant, comme la warfarine.
• Sujets qui ont commencé les bisphosphonates au cours des trois derniers mois précédant l'inscription du sujet (jour 1 de l'étude, première dose).
• Femelles gestantes ou allaitantes.
• Hypertension non contrôlée. L'hypertension contrôlée pour ce protocole est considérée comme ≤ Grade 1 selon la version 4.0 du NCI CTCAE (version mineure active actuelle) (Annexe B).

• Une histoire de dommages aux organes majeurs, y compris :

  • Maladie hépatique avec ALT> 3x LSN ou preuve histopathologique de cirrhose du foie à la biopsie du foie ;
  • Maladie cardiaque avec fraction d'éjection ≥ Grade 2 selon NCI CTCAE version 4.0 (version mineure active actuelle) ;
  • Maladie rénale avec une clairance de la créatinine calculée < 40 ml/min (formule de Cockcroft-Gault) ;
  • Fibrose pulmonaire ou hypertension pulmonaire confirmée par un spécialiste.
• Insuffisance surrénalienne.
• Insuffisance cardiaque selon la classification de la New York Heart Association (NYHA) de 3 ou plus (annexe C).
• Chirurgie majeure dans les 30 jours précédant le jour 1 de l'étude (les sujets doivent avoir complètement récupéré de toute intervention chirurgicale antérieure avant le jour 1 de l'étude).
• Antécédents de réactions allergiques ou anaphylactiques graves ou d'hypersensibilité aux protéines recombinantes ou aux excipients du produit expérimental (voir la brochure de l'investigateur).