Studio per determinare la sicurezza e la tollerabilità di Sotatercept (ACE-011) negli adulti con beta(β)-talassemia.

Criterio di inclusione:

• Uomini e donne di 18 anni di età al momento della firma del documento di consenso informato con diagnosi di β-talassemia major (compresi tutti i sottotipi) o β-talassemia intermedia.

• Per i soggetti trasfusionali dipendenti: la dipendenza trasfusionale permanente è definita come la necessità di globuli rossi concentrati (pRBC) e terapia chelante del ferro:

  • Necessità media di trasfusioni di almeno 2 unità/30 giorni di GR (Gale, 2011) confermata per un minimo di 168 giorni (sei mesi) immediatamente prima dell'arruolamento (Giorno 1 dello studio, prima dose);
  • Nessun periodo senza trasfusioni superiore a 45 giorni consecutivi durante i 168 giorni immediatamente precedenti l'arruolamento (Giorno 1 dello studio, prima dose);
  • Livelli di emoglobina trasfusi in precedenza ≤ 10,5 g/dL.
• Per i soggetti non dipendenti da trasfusioni: la dipendenza da non trasfusioni è definita come assenza di trasfusioni per un minimo di 168 giorni immediatamente precedenti l'arruolamento (Giorno 1 dello studio, prima dose), ad eccezione di ≤ a un episodio di trasfusione nel periodo di un minimo di 168 giorni immediatamente precedenti l'arruolamento (giorno 1 dello studio, prima dose) (un episodio di trasfusione è definito come ≤ 4 unità trasfusionali somministrate, avvenuto entro 42 giorni [la prima trasfusione è conteggiata come giorno 1] a causa di una malattia concomitante [ad es. infezione], [Guidelines Clin Management of Thalassemia, 2008]). (Questo criterio di inclusione non è valido per la Francia).
• Performance status: punteggio ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) da 0 a 1

• Nessuna malattia epatica grave concomitante:

  • Aspartato aminotransferasi (AST) o alanina transaminasi (ALT) non superiore a 3 volte il limite superiore della norma (ULN);
  • Albumina ≥ 3 g/dL.
• Creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN.
• Le donne in età fertile che partecipano allo studio devono utilizzare metodi di controllo delle nascite altamente efficaci durante la partecipazione allo studio e per 112 giorni (circa cinque volte l'emivita terminale media di sotatercept [23 giorni] sulla base di dati farmacocinetici a dosi multiple) dopo la ultima dose di sotatercept. FCBP deve avere un test di gravidanza sierico negativo per beta gonadotropina corionica umana (β-HCG) entro tre giorni dalla somministrazione di Sotatercept (giorno 1). I soggetti devono essere informati sulle misure da adottare per prevenire la gravidanza e le potenziali tossicità prima della prima dose di sotatercept. Una FCBP è una donna sessualmente matura che non è stata sottoposta a isterectomia o ovariectomia bilaterale o che non è stata in postmenopausa per almeno 24 mesi consecutivi (cioè, che ha avuto le mestruazioni in qualche momento nei 24 mesi precedenti).
• I maschi devono accettare di utilizzare un preservativo in lattice durante qualsiasi contatto sessuale con FCBS durante la partecipazione allo studio e per 112 giorni dopo l'ultima dose di Sotatercept, anche se ha subito una vasectomia riuscita. I soggetti devono essere informati sulle misure da adottare per prevenire la gravidanza e le potenziali tossicità prima della prima dose di sotatercept.
• Accordo per aderire al programma della visita di studio, comprendere e rispettare tutti i requisiti del protocollo.
• Comprendere e fornire il consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

• Qualsiasi grave condizione medica, anomalia di laboratorio o malattia psichiatrica che impedirebbe al soggetto di firmare la partecipazione allo studio.
• Evidenza di anticorpo attivo dell'epatite C (HCV), antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg e HB core Ab) o anticorpo del virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
• Storia nota di eventi tromboembolici ≥ Grado 3 secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) del National Cancer Institute versione 4.0 (attuale versione minore attiva).
• Soggetti con diabete insulino dipendente.

• Soggetti con gravi problemi cardiaci come:

  • Rischio maggiore di insufficienza cardiaca, confermato con T2* miocardico ≤ 10 ms. T2* miocardico eseguito nell'ultimo anno e mezzo prima dell'arruolamento del soggetto (Giorno 1 dello studio, prima dose) sarà considerato valido.
  • Aritmia cardiaca che richiede un trattamento (es. fibrillazione atriale).
• Trattamento con un altro farmaco o dispositivo sperimentale <28 giorni prima dell'ingresso nello studio.
• Uso di un agente stimolante l'eritropoiesi (ESA) nei 28 giorni precedenti l'arruolamento (giorno 1 dello studio, prima dose).
• Soggetti in trattamento con idrossiurea per i quali la dose è stata modificata nell'ultimo anno prima dell'arruolamento del soggetto (giorno 1 dello studio, prima dose).
• Soggetti in terapia anticoagulante, come il warfarin.
• Soggetti che hanno iniziato i bifosfonati negli ultimi tre mesi prima dell'arruolamento del soggetto (giorno 1 dello studio, prima dose).
• Donne in gravidanza o in allattamento.
• Ipertensione incontrollata. L'ipertensione controllata per questo protocollo è considerata ≤ Grado 1 secondo NCI CTCAE versione 4.0 (attuale versione minore attiva) (Appendice B).

• Una storia di grave danno d'organo tra cui:

  • Malattia epatica con ALT > 3x ULN o evidenza istopatologica di cirrosi epatica alla biopsia epatica;
  • Malattia cardiaca con frazione di eiezione ≥ Grado 2 secondo NCI CTCAE versione 4.0 (attuale versione minore attiva);
  • Malattia renale con una clearance della creatinina calcolata < 40 ml/min (formula di Cockcroft-Gault);
  • Fibrosi polmonare o ipertensione polmonare confermata da uno specialista.
• Insufficienza surrenalica.
• Insufficienza cardiaca secondo la classificazione 3 o superiore della New York Heart Association (NYHA) (Appendice C).
• Chirurgia maggiore entro 30 giorni prima del Giorno 1 dello studio (i soggetti devono essersi completamente ripresi da qualsiasi precedente intervento chirurgico prima del Giorno 1 dello studio).
• Anamnesi di gravi reazioni allergiche o anafilattiche o ipersensibilità alle proteine ​​ricombinanti o agli eccipienti nel prodotto sperimentale (vedere la brochure dello sperimentatore).