Onderzoek ter bepaling van de veiligheid en verdraagbaarheid van Sotatercept (ACE-011) bij volwassenen met bèta(β)-thalassemie.

Inclusiecriteria:

• Mannen en vrouwen van 18 jaar oud op het moment van ondertekening van het toestemmingsdocument met een diagnose van β-thalassemie major (inclusief alle subtypes) of β-thalassemie intermedia.

• Voor transfusieafhankelijke proefpersonen: permanente transfusieafhankelijkheid wordt gedefinieerd als het nodig hebben van verpakte rode bloedcellen (pRBC's) en ijzerchelatietherapie:

  • Gemiddelde behoefte aan transfusie van ten minste 2 eenheden/30 dagen pRBC's (Gale, 2011) bevestigd gedurende minimaal 168 dagen (zes maanden) onmiddellijk voorafgaand aan inschrijving (onderzoeksdag 1, eerste dosis);
  • Geen transfusievrije periode van meer dan 45 opeenvolgende dagen gedurende de 168 dagen onmiddellijk voorafgaand aan de inschrijving (onderzoeksdag 1, eerste dosis);
  • Hemoglobinewaarden voor eerdere transfusies ≤ 10,5 g/dl.
• Voor niet-transfusieafhankelijke proefpersonen: niet-transfusieafhankelijkheid wordt gedefinieerd als een transfusievrij gedurende minimaal 168 dagen onmiddellijk voorafgaand aan inschrijving (onderzoeksdag 1, eerste dosis), met uitzondering van ≤ tot één transfusie-episode in de periode van een minimaal 168 dagen onmiddellijk voorafgaand aan inschrijving (onderzoeksdag 1, eerste dosis) (Eén transfusie-episode wordt gedefinieerd als ≤ 4 toegediende transfusie-eenheden, vond plaats binnen 42 dagen [eerste transfusie wordt geteld als dag 1] als gevolg van gelijktijdige ziekte [bijv. infectie], [Richtlijnen Clin Management van thalassemie, 2008]). (Dit opnamecriterium is niet geldig voor Frankrijk).
• Prestatiestatus: Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-score van 0 tot 1

• Geen gelijktijdige ernstige leveraandoening:

  • Aspartaataminotransferase (AST) of Alanine Transaminase (ALT) niet meer dan 3 x bovengrens van normaal (ULN);
  • Albumine ≥ 3 g/dL.
• Serumcreatinine ≤ 1,5 x ULN.
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd die aan het onderzoek deelnemen, moeten zeer effectieve anticonceptiemethoden gebruiken tijdens deelname aan het onderzoek en gedurende 112 dagen (ongeveer vijf keer de gemiddelde terminale halfwaardetijd van sotatercept [23 dagen] op basis van farmacokinetische gegevens met meervoudige doses) na de laatste dosis sotatercept. FCBP moet binnen drie dagen na toediening van Sotatercept (dag 1) een negatieve serum-bèta-zwangerschapstest voor humaan choriongonadotrofine (β-HCG) hebben. Voorafgaand aan de eerste dosis sotatercept moeten de proefpersonen worden voorgelicht over de te nemen maatregelen om zwangerschap en mogelijke toxiciteit te voorkomen. Een FCBP is een geslachtsrijpe vrouw die geen hysterectomie of bilaterale ovariëctomie heeft ondergaan of die gedurende ten minste 24 opeenvolgende maanden niet postmenopauzaal is geweest (d.w.z. die in de voorgaande 24 maanden op enig moment menstrueerde).
• Mannen moeten ermee instemmen een latex condoom te gebruiken tijdens elk seksueel contact met FCBS's tijdens deelname aan het onderzoek en gedurende 112 dagen na de laatste dosis Sotatercept, zelfs als hij een succesvolle vasectomie heeft ondergaan. Voorafgaand aan de eerste dosis sotatercept moeten de proefpersonen worden voorgelicht over de te nemen maatregelen om zwangerschap en mogelijke toxiciteit te voorkomen.
• Overeenkomst om zich te houden aan het studiebezoekschema, alle protocolvereisten te begrijpen en na te leven.
• Begrijp en geef schriftelijke geïnformeerde toestemming.

Uitsluitingscriteria:

• Elke ernstige medische aandoening, laboratoriumafwijking of psychiatrische aandoening die de proefpersoon ervan zou weerhouden deel te nemen aan het onderzoek.
• Bewijs van actief hepatitis C-antilichaam (HCV), hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg en HB core Ab) of antilichaam tegen het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
• Bekende geschiedenis van trombo-embolische voorvallen ≥ Graad 3 volgens National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) versie 4.0 (huidige actieve secundaire versie).
• Proefpersonen met insulineafhankelijke diabetes.

• Proefpersonen met ernstige hartproblemen zoals:

  • Groot risico op hartfalen, bevestigd met myocard T2* ≤ 10 ms. Myocardiale T2* uitgevoerd in de laatste anderhalf jaar voorafgaand aan de inschrijving van de proefpersoon (onderzoeksdag 1, eerste dosis) wordt als geldig beschouwd.
  • Hartritmestoornissen die behandeling vereisen (d.w.z. boezemfibrilleren).
• Behandeling met een ander onderzoeksgeneesmiddel of hulpmiddel < 28 dagen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek.
• Gebruik van een erytropoëse-stimulerend middel (ESA) binnen de 28 dagen voorafgaand aan inschrijving (onderzoeksdag 1, eerste dosis).
• Proefpersonen onder behandeling met hydroxyurea waarvan de dosis is gewijzigd in het laatste jaar voorafgaand aan de inschrijving van de proefpersoon (onderzoeksdag 1, eerste dosis).
• Onderwerpen op antistollingstherapie, zoals warfarine.
• Proefpersonen die begonnen met bisfosfonaten in de laatste drie maanden voorafgaand aan de inschrijving van de proefpersoon (onderzoeksdag 1, eerste dosis).
• Zwangere of zogende vrouwtjes.
• Ongecontroleerde hypertensie. Gecontroleerde hypertensie voor dit protocol wordt beschouwd als ≤ graad 1 volgens NCI CTCAE versie 4.0 (huidige actieve secundaire versie) (bijlage B).

• Een geschiedenis van grote orgaanschade, waaronder:

  • Leverziekte met ALAT > 3x ULN of histopathologisch bewijs van levercirrose op leverbiopsie;
  • Hartziekte met ejectiefractie ≥ Graad 2 volgens NCI CTCAE versie 4.0 (huidige actieve secundaire versie);
  • Nierziekte met een berekende creatinineklaring < 40 ml/min (formule Cockcroft-Gault);
  • Longfibrose of pulmonale hypertensie zoals bevestigd door een specialist.
• Bijnierinsufficiëntie.
• Hartfalen zoals geclassificeerd door de New York Heart Association (NYHA) classificatie van 3 of hoger (bijlage C).
• Grote operatie binnen 30 dagen voorafgaand aan studiedag 1 (proefpersonen moeten volledig hersteld zijn van een eerdere operatie voorafgaand aan studiedag 1).
• Geschiedenis van ernstige allergische of anafylactische reacties of overgevoeligheid voor recombinante eiwitten of hulpstoffen in het onderzoeksproduct (zie Investigator Brochure).