Estudo para Determinar a Segurança e Tolerabilidade do Sotatercept (ACE-011) em Adultos com Beta(β)-Talassemia.

Critério de inclusão:

• Homens e mulheres com 18 anos de idade no momento da assinatura do documento de consentimento informado com diagnóstico de β-talassemia maior (incluindo todos os subtipos) ou β-talassemia intermediária.

• Para indivíduos dependentes de transfusão: a dependência permanente de transfusão é definida como a necessidade de concentrado de glóbulos vermelhos (pRBCs) e terapia de quelação de ferro:

  • Necessidade média de transfusão de pelo menos 2 unidades/30 dias de pRBCs (Gale, 2011) confirmada por um mínimo de 168 dias (seis meses) imediatamente anteriores à inscrição (dia 1 do estudo, primeira dose);
  • Nenhum período sem transfusão de mais de 45 dias consecutivos durante os 168 dias imediatamente anteriores à inscrição (dia 1 do estudo, primeira dose);
  • Níveis de hemoglobina transfusionais anteriores ≤ 10,5 g/dL.
• Para indivíduos não dependentes de transfusão: a dependência de não transfusão é definida como uma transfusão livre por um período mínimo de 168 dias imediatamente anteriores à inscrição (dia 1 do estudo, primeira dose), com exceção de ≤ a um episódio de transfusão no período de um mínimo de 168 dias imediatamente anteriores à inscrição (dia 1 do estudo, primeira dose) (Um episódio de transfusão é definido como ≤ 4 unidades de transfusão administradas, ocorrido em 42 dias [a primeira transfusão é contada como dia 1] devido a doença concomitante [por exemplo, infecção], [Guidelines Clin Management of Thalassaemia, 2008]). (Este critério de inclusão não é válido para a França).
• Status de desempenho: Pontuação do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1

• Sem doença hepática grave concomitante:

  • Aspartato Aminotransferase (AST) ou Alanina Transaminase (ALT) não superior a 3 x limite superior do normal (LSN);
  • Albumina ≥ 3 g/dL.
• Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN.
• As mulheres com potencial para engravidar que participam do estudo devem usar métodos altamente eficazes de controle de natalidade durante a participação no estudo e por 112 dias (aproximadamente cinco vezes a meia-vida terminal média do sotatercept [23 dias] com base em dados farmacocinéticos de dose múltipla) após o última dose de sotatercept. O FCBP deve ter um teste de gravidez de beta gonadotrofina coriônica humana (β-HCG) sérico negativo dentro de três dias após a dosagem de Sotatercept (Dia 1). Os indivíduos devem ser aconselhados sobre as medidas a serem usadas para prevenir a gravidez e possíveis toxicidades antes da primeira dose de sotatercept. Uma FCBP é uma mulher sexualmente madura que não foi submetida a uma histerectomia ou ooforectomia bilateral ou que não está na pós-menopausa há pelo menos 24 meses consecutivos (ou seja, que teve menstruação em algum momento nos 24 meses anteriores).
• Os homens devem concordar em usar um preservativo de látex durante qualquer contato sexual com FCBSs durante a participação no estudo e por 112 dias após a última dose de Sotatercept, mesmo que ele tenha se submetido a uma vasectomia bem-sucedida. Os indivíduos devem ser aconselhados sobre as medidas a serem usadas para prevenir a gravidez e possíveis toxicidades antes da primeira dose de sotatercept.
• Concordar em aderir ao cronograma de visitas do estudo, entender e cumprir todos os requisitos do protocolo.
• Compreender e fornecer consentimento informado por escrito.

Critério de exclusão:

• Qualquer condição médica séria, anormalidade laboratorial ou doença psiquiátrica que impeça o sujeito de assinar a participação no estudo.
• Evidência de anticorpo ativo contra Hepatite C (HCV), antígeno de superfície de Hepatite B (HBsAg e HB core Ab) ou anticorpo contra o Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV).
• História conhecida de eventos tromboembólicos ≥ Grau 3 de acordo com o National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) versão 4.0 (atual versão menor ativa).
• Indivíduos com diabetes dependente de insulina.

• Indivíduos com problemas cardíacos graves, tais como:

  • Maior risco de insuficiência cardíaca, confirmado com miocárdio T2* ≤ 10 ms. O T2* miocárdico realizado no último ano e meio antes da inscrição do sujeito (dia do estudo 1, primeira dose) será considerado válido.
  • Arritmia cardíaca que requer tratamento (i.e. fibrilação atrial).
• Tratamento com outro medicamento ou dispositivo experimental < 28 dias antes da entrada no estudo.
• Uso de um Agente Estimulante da Eritropoiese (ESA) nos 28 dias anteriores à inscrição (dia do estudo 1, primeira Dose).
• Indivíduos em tratamento com hidroxiureia para os quais a dose foi alterada no último ano anterior à inscrição do indivíduo (dia do estudo 1, primeira dose).
• Indivíduos em terapia anticoagulante, como varfarina.
• Indivíduos que iniciaram bisfosfonatos nos últimos três meses antes da inscrição do indivíduo (dia 1 do estudo, primeira dose).
• Fêmeas grávidas ou lactantes.
• Hipertensão não controlada. A hipertensão controlada para este protocolo é considerada ≤ Grau 1 de acordo com NCI CTCAE versão 4.0 (versão secundária ativa atual) (Apêndice B).

• Uma história de grandes danos aos órgãos, incluindo:

  • Doença hepática com ALT > 3x LSN ou evidência histopatológica de cirrose hepática na biópsia hepática;
  • Doença cardíaca com fração de ejeção ≥ Grau 2 de acordo com NCI CTCAE versão 4.0 (atual versão menor ativa);
  • Doença renal com depuração de creatinina calculada < 40 mL/min (fórmula de Cockcroft-Gault);
  • Fibrose pulmonar ou hipertensão pulmonar confirmada por um especialista.
• Insuficiência adrenal.
• Insuficiência cardíaca classificada pela classificação de 3 ou superior da New York Heart Association (NYHA) (Apêndice C).
• Grande cirurgia dentro de 30 dias antes do dia 1 do estudo (os indivíduos devem ter se recuperado completamente de qualquer cirurgia anterior antes do dia 1 do estudo).
• História de reações alérgicas ou anafiláticas graves ou hipersensibilidade a proteínas recombinantes ou excipientes no Produto Investigacional (ver Folheto do Investigador).