Carfilzomib, lénalidomide et dexaméthasone pour le myélome multiple indolent

• CRITÈRE D'INTÉGRATION:

Les patients doivent avoir un myélome multiple indolent confirmé histologiquement ou cytologiquement par le Laboratoire de pathologie, l'Institut national du cancer (NCI) ou le Département de médecine de laboratoire, Centre clinique (CC) sur la base des critères du Groupe de travail international sur le myélome :

• Protéine M sérique supérieure ou égale à 3 g/dl et/ou plasmocytes de la moelle osseuse supérieurs ou égaux à 10 % et < 60 %
• Absence d'anémie : Hémoglobine >10 g/dl
• Absence d'insuffisance rénale : créatinine sérique < 2,0 mg/dL
• Absence d'hypercalcémie : Calcium (Ca) <10,5 mg/dl
• Absence de lésion osseuse lytique à la radiographie, à la tomodensitométrie (TDM) ou à la tomographie par émission de positrons (TEP)/TDM et pas plus d'une lésion à l'imagerie par résonance magnétique (IRM) de la colonne vertébrale. (REMARQUE : À la discrétion de l'investigateur, la TEP/TDM peut remplacer l'IRM chez les patients présentant une contre-indication à l'IRM.)
• Le rapport chaînes légères impliquées-non impliquées doit être < 100

Maladie mesurable au cours des 4 dernières semaines définie par l'un des éléments suivants :

• Protéine monoclonale sérique supérieure ou égale à 1,0 g/dl
• Protéine monoclonale urinaire > 200 mg/24 h
• Chaîne légère libre d'immunoglobuline sérique > 10 mg/dL ET rapport kappa/lambda anormal

REMARQUE : À compter de la modification L (date de la version du 17/05/2018), le critère d'évaluation principal est le taux de maladie résiduelle minimale (MRD(-) Complete Response (CR) ; par conséquent, à la discrétion de l'investigateur principal, les patients sans maladie mesurable ( ex., M-spike <1) peuvent également être inscrits. Ceci est conforme aux critères de réponse au myélome multiple (MM) les plus récents de l'International Myeloma Working Group (IMWG).

Âge supérieur ou égal à 18 ans. Étant donné qu'aucune donnée sur la posologie ou les événements indésirables n'est actuellement disponible sur l'utilisation du carfilzomib en association avec le lénalidomide chez les patients de moins de 18 ans, les enfants sont exclus de cette étude, mais peuvent être éligibles pour de futurs essais pédiatriques.

Statut de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) inférieur ou égal à 2 (Karnofsky supérieur ou égal à 60%).

Les patients doivent avoir une fonction normale des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :

- nombre absolu de neutrophiles (ANC) supérieur ou égal à 1,0 K/uL

REMARQUE : À la discrétion de l'investigateur, les patients avec un ANC de 0,5 K/uL <1,0 K/uL peuvent également être inscrits si cela est cliniquement approprié (par exemple, les patients avec une neutropénie de base qui est chronique et qui ne cause pas de complications)

• plaquettes supérieures ou égales à 75 K/uL
• hémoglobine supérieure ou égale à 8 g/dL (les transfusions sont autorisées)
• bilirubine totale inférieure ou égale à 1,5 fois la limite supérieure institutionnelle de la normale
• aspartate aminotransférase (AST) transaminase glutamique-oxaloacétique (SGOT)/alanine aminotransférase (ALT) transaminase glutamique-pyruvique (SGPT) sérique inférieure ou égale à 3,0 fois la limite supérieure institutionnelle de la normale

• Créatinine sérique inférieure ou égale à 1,5 X LSN institutionnelle. Si la créatinine sérique est supérieure à 1,5 LSN, la clairance de la créatinine (CrCl) ou le débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) (débit de filtration glomérulaire estimé) doit être supérieur ou égal à 50 ml/min.

  • La clairance de la créatinine (CrCl) sera calculée par la méthode Cockcroft-Gault. ClCr (calculée) = (140 - Âge) x Masse (en kilogrammes) x [0,85 si femme] 72 x Créatinine sérique (en mg/dL).
  • Le DFGe sera calculé à l'aide de l'une des formules bien établies suivantes : modification du régime alimentaire en cas d'insuffisance rénale (MDRD) ou équations de la collaboration sur l'épidémiologie et la néphropathie chronique (IRC) (norme institutionnelle)
• CrCl peut également être déterminé en mesurant une collection d'urine de 24 heures. La CrCl mesurée doit être supérieure ou égale à 50 ml/min.

En plus d'avoir un myélome multiple indolent (SMM), les patients doivent également être classés comme «SMM à haut risque» selon les critères de la Mayo Clinic ou du Programa de Estudio y Tratamiento de las Hemopatías Malignas (PETHEMA).

Les critères proposés par Rajkumar, Landgren, Mateos[14] peuvent également être utilisés pour définir une maladie à haut risque, à savoir des plasmocytes clonaux de moelle osseuse supérieurs ou égaux à 10 % et l'un ou plusieurs des éléments suivants :

• Protéine M sérique supérieure ou égale à 30g/L
• Immunoglobuline A (IgA) SMM
• Immunoparésie avec réduction de 2 isotypes d'immunoglobuline non impliqués
• Rapport des chaînes légères libres (FLC) sériques impliquées/non impliquées supérieur ou égal à 8 (mais inférieur à 100)
• Augmentation progressive du taux de protéine M (type évolutif de SMM ; augmentation de la protéine M sérique supérieure ou égale à 25 % sur 2 évaluations successives sur une période de 6 mois)
• Cellules plasmatiques clonales de la moelle osseuse (BMPC) 50 % à 60 %
• Immunophénotype anormal des plasmocytes (PC) (supérieur ou égal à 95 % des BMPC sont clonaux) et réduction supérieure ou égale à 1 isotypes d'immunoglobulines non impliqués
• t(4;14) ou del(17p) ou gain 1q
• Augmentation des PC en circulation
• IRM avec anomalies diffuses ou 1 lésion focale
• PET-CT avec lésion focale avec hyperfixation sans destruction osseuse ostéolytique sous-jacente

Tous les participants à l'étude doivent être inscrits au programme obligatoire RevAssist et être disposés et capables de se conformer aux exigences de la stratégie d'évaluation et d'atténuation des risques (REMS).

Les effets du carfilzomib et du lénalidomide sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Les agents immunomodulateurs utilisés dans cet essai (c'est-à-dire le lénalidomide) sont connus pour être tératogènes. Les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate. Les femmes en âge de procréer (FCBP) doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif dans les 10 à 14 jours et à nouveau dans les 24 heures avant de prescrire le lénalidomide pour le cycle 1 (les ordonnances doivent être remplies dans les 7 jours) et doivent soit s'engager à continuer à s'abstenir de rapports hétérosexuels ou commencer DEUX méthodes de contraception acceptables, une méthode très efficace et une méthode efficace supplémentaire EN MÊME TEMPS, au moins 28 jours avant de commencer à prendre le lénalidomide. Le FCBP doit également accepter les tests de grossesse en cours. Les hommes doivent accepter d'utiliser un préservatif en latex lors de contacts sexuels avec un FCBP même s'ils ont subi une vasectomie réussie. Toutes les patientes doivent être informées au moins tous les 28 jours des précautions à prendre pendant la grossesse et des risques d'exposition du fœtus.

Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant. Concernant le carfilzomib, FCBP et leurs partenaires masculins doivent s'engager à utiliser au moins une méthode de contraception efficace pendant au moins 30 jours après la

dernière dose de carfilzomib et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception et de ne pas donner de sperme pendant au moins 90 jours après la dernière dose de carfilzomib.

Capacité du sujet à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé.

CRITÈRE D'EXCLUSION:

Patients qui reçoivent d'autres agents expérimentaux.

Traitement systémique concomitant ou traitement antérieur dans les 4 semaines pour SMM

- Le traitement par corticoïdes pour d'autres indications est autorisé

Patients avec un diagnostic de MM tel que défini par les critères de diagnostic IMWH 2014.

Contre-indication à tout médicament concomitant, y compris les antiviraux, la prophylaxie anticoagulante, la prophylaxie de la lyse tumorale ou l'hydratation administrée avant le traitement

Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire aux agents carfilzomib ou lénalidomide utilisés dans l'étude, tels que le bortézomib ou la thalidomide, en plus des patients présentant une allergie connue à l'éther sulfobutylique <=- cyclodextrine (Captisol).

Hypertension ou diabète non contrôlé

Femelles gestantes ou allaitantes. Les femmes enceintes sont exclues de cette étude. Les effets du carfilzomib sur un fœtus humain en développement sont inconnus. Le lénalidomide est tératogène avec un potentiel inconnu d'effets abortifs. Les femmes qui allaitent et les femmes qui envisagent d'allaiter peuvent ne pas participer. Aucune étude sur le carfilzomib n'a été menée sur des femmes qui allaitent et on ne sait pas s'il est excrété dans le lait. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par Carfilzomib/Lénalidomide, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par Carfilzomib/Lénalidomide.

Maladie cardiovasculaire importante avec symptômes de classe II, III ou IV de la New York Heart Association (NYHA), ou cardiomégalie hypertrophique, ou cardiomégalie restrictive, ou infarctus du myocarde dans les 3 mois précédant l'inscription, ou angor instable, ou arythmie instable

Infection active par l'hépatite B ou C

A une maladie gastro-intestinale (GI) réfractaire avec des nausées/vomissements réfractaires, une maladie intestinale inflammatoire ou une résection intestinale qui empêcherait l'absorption

Neuropathie significative> Grade 2 au moment de la première dose ou dans les 14 jours suivant l'inscription.

Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique / des situations sociales dans les 2 semaines qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude.

Antécédents d'autres tumeurs malignes (hormis le carcinome basocellulaire de la peau ou le carcinome in situ du col de l'utérus) sauf si le patient a été asymptomatique et sans traitement actif pendant au moins 2 ans ou si, à la discrétion clinique de l'investigateur, le les risques de cette étude ne l'emportent pas sur les avantages potentiels au cas par cas.

Chirurgie majeure dans le mois précédant l'inscription.