Carfilzomib, Lenalidomid og Dexamethason til ulmende myelomatose

• INKLUSIONSKRITERIER:

Patienter skal have histologisk eller cytologisk bekræftet ulmende multipelt myelom bekræftet af Laboratory of Pathology, National Cancer Institute (NCI) eller Department of Laboratory Medicine, Clinical Center (CC) baseret på International Myeloma Working Group Criteria:

• Serum M-protein større end eller lig med 3 g/dl og/eller knoglemarvsplasmaceller større end eller lig med 10 % og <60 %
• Fravær af anæmi: Hæmoglobin >10 g/dl
• Fravær af nyresvigt: serumkreatinin < 2,0 mg/dL
• Fravær af hypercalcæmi: Calcium (Ca) <10,5 mg/dl
• Fravær af lytisk knoglelæsion på røntgen, computertomografi (CT) eller positron-emissionstomografi (PET)/CT og ikke mere end 1 læsion på spinal magnetisk resonansbilleddannelse (MRI). (BEMÆRK: Efter investigatorens skøn kan PET/CT erstatte MR hos patienter, der har en kontraindikation for MR.)
• Involveret-u-involveret let kæde-forhold skal være <100

Målbar sygdom inden for de seneste 4 uger defineret ved et af følgende:

• Serum monoklonalt protein større end eller lig med 1,0 g/dl
• Urin monoklonalt protein >200 mg/24 timer
• Serumimmunoglobulinfri let kæde >10 mg/dL OG unormalt kappa/lambda-forhold

BEMÆRK: Fra ændring L (versionsdato 17/05/2018) er det primære endepunkt minimal resterende sygdom (MRD(-) Complete Response (CR) rate; derfor, efter hovedforskerens skøn, patienter uden målbar sygdom ( f.eks. M-spike <1) kan også være tilmeldt. Dette er i overensstemmelse med de seneste International Myeloma Working Group (IMWG) responskriterier for multipelt myelom (MM).

Alder større end eller lig med 18 år. Fordi der i øjeblikket ikke er tilgængelige data om dosering eller bivirkninger vedrørende brugen af ​​carfilzomib i kombination med lenalidomid til patienter <18 år, er børn udelukket fra denne undersøgelse, men kan være kvalificerede til fremtidige pædiatriske forsøg.

Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus mindre end eller lig med 2 (Karnofsky større end eller lig med 60%).

Patienter skal have normal organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

- absolut neutrofiltal (ANC) større end eller lig med 1,0 K/uL

BEMÆRK: Efter investigators skøn kan patienter med en ANC på 0,5 K/uL <1,0 K/uL også indskrives, hvis det er klinisk relevant (f.eks. patienter med en baseline neutropeni, der er kronisk, og som ikke forårsager komplikationer)

• blodplader større end eller lig med 75 K/uL
• hæmoglobin større end eller lig med 8 g/dL (transfusioner er tilladt)
• total bilirubin mindre end eller lig med 1,5 gange institutionel øvre normalgrænse
• aspartat aminotransferase (AST) serum glutamin-oxaloeddikesyre transaminase (SGOT)/alanin aminotransferase (ALT) serum glutamin-pyrodruesyre transaminase (SGPT) mindre end eller lig med 3,0 gange institutionel øvre normalgrænse

• Serumkreatinin mindre end eller lig med 1,5 X institutionel ULN. Hvis serumkreatinin er over 1,5 X ULN, skal kreatininclearance (CrCl) eller estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR) (estimeret glomerulær filtrationshastighed) være større end eller lig med 50 ml/min.

  • Kreatininclearance (CrCl) vil blive beregnet ved Cockcroft-Gault-metoden. CrCl (beregnet) = (140 - Alder) x Masse (i kg) x [0,85 hvis kvinde] 72 x serumkreatinin (i mg/dL).
  • eGFR vil blive beregnet ved en af ​​følgende veletablerede formler: modifikation af diæt ved nyresygdom (MDRD) eller ligninger for kronisk nyresygdom (CKD)-epidemiologisk samarbejde (EPI) (institutionel standard)
• CrCl kan også bestemmes ved at måle en 24 timers urinopsamling. Den målte CrCl skal være større end eller lig med 50 ml/min.

Udover at have ulmende multipelt myelom (SMM), skal patienter også klassificeres som 'højrisiko-SMM' i henhold til Mayo Clinic eller det spanske Programa de Estudio y Tratamiento de las Hemopatías Malignas (PETHEMA) kriterier.

Kriterier fremsat af Rajkumar, Landgren, Mateos[14] kan også bruges til at definere højrisikosygdom, nemlig klonale knoglemarvsplasmaceller større end eller lig med 10 % og en eller flere af følgende:

• Serum M-protein større end eller lig med 30 g/l
• Immunoglobulin A (IgA) SMM
• Immunoparese med reduktion af 2 uinvolverede immunoglobulinisotyper
• Serum involveret/uinvolveret fri let kæde (FLC) forhold større end eller lig med 8 (men mindre end 100)
• Progressiv stigning i M-proteinniveau (udviklende type SMM; stigning i serum-M-protein med mere end eller lig med 25 % på 2 på hinanden følgende evalueringer inden for en 6-måneders periode)
• Klonale knoglemarvsplasmaceller (BMPC'er) 50%-60%
• Abnorm plasmacelle (PC'er) immunfænotype (større end eller lig med 95 % af BMPC'er er klonale) og reduktion af mere end eller lig med 1 ikke-involveret immunoglobulin isotype
• t(4;14) eller del(17p) eller 1q forstærkning
• Øget cirkulerende pc'er
• MR med diffuse abnormiteter eller 1 fokal læsion
• PET-CT med fokal læsion med øget optagelse uden underliggende osteolytisk knogledestruktion

Alle undersøgelsesdeltagere skal være registreret i det obligatoriske RevAssist-program og være villige og i stand til at overholde kravene i Risk Evaluation and Mitigation Strategy (REMS).

Virkningerne af carfilzomib og lenalidomid på det udviklende menneskelige foster er ukendt. De immunmodulerende midler anvendt i dette forsøg (dvs. lenalidomid) er kendt for at være teratogene. Kvinder i den fødedygtige alder og mænd skal acceptere at bruge passende prævention. Kvinder i den fødedygtige alder (FCBP) skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest inden for 10 - 14 dage og igen inden for 24 timer før ordination af lenalidomid til cyklus 1 (recepterne skal udfyldes inden for 7 dage) og skal enten forpligte sig til fortsat afholdenhed fra heteroseksuelt samleje eller påbegynd TO acceptable præventionsmetoder, en yderst effektiv metode og en yderligere effektiv metode på SAMME TID, mindst 28 dage før hun begynder at tage lenalidomid. FCBP skal også acceptere igangværende graviditetstest. Mænd skal acceptere at bruge et latexkondom under seksuel kontakt med en FCBP, selvom de har haft en vellykket vasektomi. Alle patienter skal mindst hver 28. dag rådgives om forholdsregler ved graviditet og risici for føtal eksponering.

Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge. Med hensyn til carfilzomib skal FCBP og deres mandlige partnere acceptere at bruge mindst én metode til effektiv prævention i mindst 30 dage efter

sidste dosis carfilzomib og mænd skal acceptere at bruge prævention og ikke at donere sæd i mindst 90 dage efter den sidste dosis carfilzomib.

Evne til at forstå og vilje til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.

EXKLUSIONSKRITERIER:

Patienter, der modtager andre undersøgelsesmidler.

Samtidig systemisk behandling eller tidligere behandling inden for 4 uger for SMM

- Behandling med kortikosteroider til andre indikationer er tilladt

Patienter med diagnosen MM som defineret af 2014 IMWH diagnostiske kriterier.

Kontraindikation til enhver samtidig medicin, inklusive antivirale lægemidler, antikoaguleringsprofylakse, tumorlyseprofylakse eller hydrering givet før behandling

Anamnese med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som carfilzomib eller lenalidomid-midler anvendt i undersøgelsen, såsom bortezomib eller thalidomid, foruden patienter med kendt allergi over for sulfobutylether <=- cyclodextrin (Captisol).

Ukontrolleret hypertension eller diabetes

Drægtige eller ammende hunner. Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse. Virkningen af ​​carfilzomib på et menneskeligt foster under udvikling er ukendt. Lenalidomid er teratogent med ukendt potentiale for abortfremkaldende virkninger. Ammende kvinder og kvinder, der planlægger at amme, må ikke deltage. Der er ikke udført undersøgelser af carfilzomib på ammende kvinder, og det vides ikke, om det udskilles i mælk. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til moderens behandling med Carfilzomib/Lenalidomid, bør amning afbrydes, hvis moderen behandles med Carfilzomib/Lenalidomid.

Signifikant kardiovaskulær sygdom med New York Heart Association (NYHA) Klasse II, III eller IV symptomer, eller hypertrofisk kardiomegali, eller restriktiv kardiomegali eller myokardieinfarkt inden for 3 måneder før tilmelding, eller ustabil angina eller ustabil arytmi

Aktiv hepatitis B eller C infektion

Har refraktær gastrointestinal (GI) sygdom med refraktær kvalme/opkastning, inflammatorisk tarmsygdom eller tarmresektion, der ville forhindre absorption

Signifikant neuropati >Grad 2 på tidspunktet for første dosis eller inden for 14 dage efter optagelse.

Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer inden for 2 uger, som ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav.

Anamnese med anden malignitet (bortset fra basalcellekarcinom i huden eller in situ cervixcarcinom), undtagen hvis patienten har været fri for symptomer og uden aktiv terapi i mindst 2 år, eller hvis efter investigators kliniske skøn risiciene ved denne undersøgelse opvejer ikke de potentielle fordele fra sag til sag.

Større operation inden for 1 måned før indskrivning.