Carfilzomib, lenalidomid a dexamethason pro doutnající mnohočetný myelom

• KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ:

Pacienti musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzený doutnající mnohočetný myelom potvrzený Laboratoří patologie, National Cancer Institute (NCI) nebo Department of Laboratory Medicine, Clinic Center (CC) na základě kritérií International Myelom Working Group Criteria:

• Sérový M-protein vyšší nebo rovný 3 g/dl a/nebo plazmatické buňky kostní dřeně vyšší nebo rovné 10 % a <60 %
• Absence anémie: Hemoglobin >10 g/dl
• Absence selhání ledvin: sérový kreatinin < 2,0 mg/dl
• Absence hyperkalcémie: Vápník (Ca) <10,5 mg/dl
• Absence lytické kostní léze na rentgenovém snímku, počítačové tomografii (CT) nebo pozitronové emisní tomografii (PET)/CT a ne více než 1 léze na zobrazení spinální magnetickou rezonancí (MRI). (POZNÁMKA: Podle uvážení zkoušejícího může PET/CT nahradit MRI u pacientů, kteří mají MRI kontraindikaci.)
• Poměr zúčastněných a nezúčastněných lehkých řetězců musí být <100

Měřitelné onemocnění za poslední 4 týdny definované jedním z následujících:

• Sérový monoklonální protein vyšší nebo rovný 1,0 g/dl
• Monoklonální protein v moči >200 mg/24 hodin
• Lehký řetězec volného imunoglobulinu v séru >10 mg/dl A abnormální poměr kappa/lambda

POZNÁMKA: Od Dodatku L (datum verze 17.05.2018) je primárním cílovým parametrem minimální reziduální nemoc (míra kompletní odpovědi MRD(-) (CR); proto, podle uvážení hlavního zkoušejícího, pacienti bez měřitelného onemocnění ( např. M-spike <1) může být také zapsán. To je v souladu s nejnovějšími kritérii reakce na mnohočetný myelom (MM) International Myelom Working Group (IMWG).

Věk vyšší nebo rovný 18 letům. Protože v současné době nejsou k dispozici žádné údaje o dávkování nebo nežádoucích účincích o použití karfilzomibu v kombinaci s lenalidomidem u pacientů <18 let, děti jsou z této studie vyloučeny, ale mohou být způsobilé pro budoucí pediatrické studie.

Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) menší nebo rovný 2 (Karnofsky větší nebo rovný 60 %).

Pacienti musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

- absolutní počet neutrofilů (ANC) větší nebo roven 1,0 K/ul

POZNÁMKA: Podle uvážení zkoušejícího mohou být také zařazeni pacienti s ANC 0,5 K/ul <1,0 K/ul, pokud je to klinicky vhodné (např. pacienti s výchozí neutropenií, která je chronická a nezpůsobuje komplikace).

• krevní destičky větší nebo rovné 75 K/ul
• hemoglobin vyšší nebo rovný 8 g/dl (transfuze jsou přípustné)
• celkový bilirubin nižší nebo roven 1,5násobku ústavní horní hranice normálu
• aspartátaminotransferáza (AST) sérová glutamát-oxalooctová transamináza (SGOT)/alaninaminotransferáza (ALT) sérová glutamát-pyruvová transamináza (SGPT) menší nebo rovna 3,0násobku institucionální horní hranice normálu

• Sérový kreatinin nižší nebo roven 1,5 násobku ústavní ULN. Pokud je sérový kreatinin vyšší než 1,5 x ULN, musí být clearance kreatininu (CrCl) nebo odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) (odhadovaná rychlost glomerulární filtrace) větší nebo rovna 50 ml/min.

  • Clearance kreatininu (CrCl) bude vypočítána metodou Cockcroft-Gault. CrCl (vypočteno) = (140 – věk) x hmotnost (v kilogramech) x [0,85 u žen] 72 x sérový kreatinin (v mg/dl).
  • eGFR se vypočítá pomocí jednoho z následujících dobře zavedených vzorců: úprava stravy při onemocnění ledvin (MDRD) nebo rovnice chronického onemocnění ledvin (CKD) – epidemiologická spolupráce (EPI) (institucionální standard)
• CrCl lze také stanovit měřením sběru moči za 24 hodin. Naměřený CrCl musí být větší nebo roven 50 ml/min.

Kromě toho, že mají doutnající mnohočetný myelom (SMM), musí být pacienti také klasifikováni jako „vysoce rizikový SMM“ podle kritérií kliniky Mayo nebo španělského Programa de Estudio y Tratamiento de las Hemopatías Malignas (PETHEMA).

Kritéria stanovená Rajkumarem, Landgrenem, Mateosem[14] lze také použít k definování vysoce rizikového onemocnění, konkrétně klonálních plazmatických buněk kostní dřeně větších nebo rovných 10 % a jedné nebo více z následujících:

• Sérový M protein vyšší nebo rovný 30 g/l
• Imunoglobulin A (IgA) SMM
• Imunoparéza s redukcí 2 nezúčastněných imunoglobulinových izotypů
• Poměr zapojeného/nezúčastněného volného lehkého řetězce (FLC) v séru větší nebo roven 8 (ale menší než 100)
• Progresivní zvýšení hladiny M proteinu (vyvíjející se typ SMM; zvýšení sérového M proteinu o více než nebo rovné 25 % ve 2 po sobě jdoucích hodnoceních během 6měsíčního období)
• Klonální plazmatické buňky kostní dřeně (BMPC) 50%-60%
• Abnormální imunofenotyp plazmatických buněk (PC) (větší než nebo rovný 95 % BMPC je klonálních) a snížení více než nebo rovné 1 nezúčastněným izotypům imunoglobulinu
• zisk t(4;14) nebo del(17p) nebo 1q
• Zvýšený počet počítačů v oběhu
• MRI s difuzními abnormalitami nebo 1 fokální lézí
• PET-CT s fokální lézí se zvýšeným vychytáváním bez základní osteolytické destrukce kosti

Všichni účastníci studie musí být zaregistrováni do povinného programu RevAssist a být ochotni a schopni splnit požadavky strategie hodnocení a zmírňování rizik (REMS).

Účinky karfilzomibu a lenalidomidu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Imunomodulační činidla použitá v této studii (tj. lenalidomid) jsou známá jako teratogenní. Ženy ve fertilním věku a muži musí souhlasit s používáním přiměřené antikoncepce. Ženy ve fertilním věku (FCBP) musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči během 10–14 dnů a znovu během 24 hodin před předepsáním lenalidomidu pro cyklus 1 (předpisy musí být vyplněny do 7 dnů) a musí se buď zavázat k pokračující abstinenci heterosexuální styk nebo začít DVĚ přijatelné metody antikoncepce, jednu vysoce účinnou metodu a jednu další účinnou metodu SOUČASNĚ, alespoň 28 dní předtím, než začne užívat lenalidomid. FCBP musí také souhlasit s průběžnými těhotenskými testy. Muži musí souhlasit s použitím latexového kondomu během sexuálního kontaktu s FCBP, i když mají úspěšnou vazektomii. Všechny pacientky musí být minimálně každých 28 dní poučeny o preventivních opatřeních v těhotenství a rizicích expozice plodu.

Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře. Pokud jde o karfilzomib, musí FCBP a jejich mužští partneři souhlasit s používáním alespoň jedné metody účinné antikoncepce po dobu nejméně 30 dnů po

poslední dávka karfilzomibu a muži musí souhlasit s užíváním antikoncepce a nedarováním spermatu po dobu nejméně 90 dnů po poslední dávce karfilzomibu.

Schopnost subjektu porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.

KRITÉRIA VYLOUČENÍ:

Pacienti, kteří dostávají jiné zkoumané látky.

Souběžná systémová léčba nebo předchozí léčba během 4 týdnů pro SMM

- Léčba kortikosteroidy pro jiné indikace je povolena

Pacienti s diagnózou MM podle diagnostických kritérií IMWH z roku 2014.

Kontraindikace jakékoli souběžné medikace, včetně antivirotik, antikoagulační profylaxe, profylaxe rozpadu nádoru nebo hydratace podávané před léčbou

Anamnéza alergických reakcí přisuzovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako karfilzomib nebo lenalidomid používaným ve studii, jako je bortezomib nebo thalidomid, kromě pacientů se známou alergií na sulfobutylether <=- cyklodextrin (Captisol).

Nekontrolovaná hypertenze nebo diabetes

Březí nebo kojící samice. Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny. Účinky karfilzomibu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Lenalidomid je teratogenní s neznámým potenciálem pro abortivní účinky. Kojící ženy a ženy plánující kojení se nemohou zúčastnit. U kojících žen nebyly provedeny žádné studie karfilzomibu a není známo, zda se vylučuje do mléka. Vzhledem k tomu, že existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí sekundární k léčbě matky přípravkem Carfilzomib/Lenalidomid, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena přípravkem Carfilzomib/Lenalidomid.

Významné kardiovaskulární onemocnění se symptomy New York Heart Association (NYHA) třídy II, III nebo IV nebo hypertrofická kardiomegalie nebo restriktivní kardiomegalie nebo infarkt myokardu během 3 měsíců před zařazením do studie nebo nestabilní angina pectoris nebo nestabilní arytmie

Aktivní infekce hepatitidou B nebo C

Má refrakterní gastrointestinální (GI) onemocnění s refrakterní nevolností/zvracením, zánětlivým onemocněním střev nebo resekcí střeva, které by bránilo absorpci

Významná neuropatie >2. stupně v době první dávky nebo do 14 dnů od zařazení.

Nekontrolované interkurentní onemocnění zahrnující, ale bez omezení, probíhající nebo aktivní infekci, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní anginu pectoris, srdeční arytmii nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace během 2 týdnů, které by omezovaly shodu s požadavky studie.

Anamnéza jiné malignity (kromě bazocelulárního karcinomu kůže nebo in situ karcinomu děložního čípku), kromě případů, kdy byl pacient bez příznaků a bez aktivní léčby po dobu alespoň 2 let nebo pokud podle klinického uvážení zkoušejícího rizika této studie nepřevyšují potenciální přínosy případ od případu.

Velký chirurgický zákrok do 1 měsíce před zápisem.