Carfilzomib, lenalidomida y dexametasona para el mieloma múltiple latente

• CRITERIOS DE INCLUSIÓN:

Los pacientes deben tener mieloma múltiple latente confirmado histológica o citológicamente por el Laboratorio de Patología, el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) o el Departamento de Medicina de Laboratorio, Centro Clínico (CC) según los criterios del Grupo de Trabajo Internacional sobre Mieloma:

• Proteína M sérica mayor o igual a 3 g/dl y/o células plasmáticas de médula ósea mayor o igual al 10% y <60%
• Ausencia de anemia: Hemoglobina >10 g/dl
• Ausencia de insuficiencia renal: creatinina sérica < 2,0 mg/dL
• Ausencia de hipercalcemia: Calcio (Ca) <10,5 mg/dl
• Ausencia de lesión ósea lítica en rayos X, tomografía computarizada (TC) o tomografía por emisión de positrones (PET)/TC y no más de 1 lesión en resonancia magnética nuclear (RMN) espinal. (NOTA: A discreción del investigador, PET/CT puede reemplazar a la MRI en pacientes que tienen una contraindicación para la MRI).
• La proporción de cadenas ligeras involucradas-no involucradas debe ser <100

Enfermedad medible en las últimas 4 semanas definida por cualquiera de los siguientes:

• Proteína monoclonal sérica mayor o igual a 1,0 g/dl
• Proteína monoclonal en orina >200 mg/24 h
• Cadena ligera libre de inmunoglobulina sérica >10 mg/dL Y relación kappa/lambda anormal

NOTA: A partir de la Enmienda L (fecha de versión 17/05/2018), el criterio principal de valoración es la enfermedad residual mínima (MRD(-) Tasa de respuesta completa (CR); por lo tanto, según el criterio del investigador principal, los pacientes sin enfermedad medible ( p. ej., M-spike <1) también se puede inscribir. Esto está en consonancia con los criterios de respuesta de mieloma múltiple (MM) más recientes del Grupo de Trabajo Internacional sobre Mieloma (IMWG).

Edad mayor o igual a 18 años. Debido a que actualmente no hay datos de dosificación o eventos adversos disponibles sobre el uso de carfilzomib en combinación con lenalidomida en pacientes <18 años de edad, los niños están excluidos de este estudio, pero pueden ser elegibles para futuros ensayos pediátricos.

Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) menor o igual a 2 (Karnofsky mayor o igual al 60 %).

Los pacientes deben tener una función normal de los órganos y la médula como se define a continuación:

- recuento absoluto de neutrófilos (RAN) superior o igual a 1,0 K/uL

NOTA: A discreción del investigador, los pacientes con un ANC de 0,5 K/uL <1,0 K/uL también pueden inscribirse si es clínicamente apropiado (p. ej., pacientes con una neutropenia inicial que es crónica y que no causa complicaciones)

• plaquetas mayores o iguales a 75 K/uL
• hemoglobina mayor o igual a 8 g/dL (se permiten transfusiones)
• Bilirrubina total menor o igual a 1,5 veces el límite superior institucional de la normalidad
• aspartato aminotransferasa (AST) transaminasa glutámico-oxalacética sérica (SGOT)/alanina aminotransferasa (ALT) transaminasa glutámico-pirúvica sérica (SGPT) inferior o igual a 3,0 veces el límite superior institucional de la normalidad

• Creatinina sérica menor o igual a 1,5 X LSN institucional. Si la creatinina sérica está por encima de 1,5 X ULN, el aclaramiento de creatinina (CrCl) o la tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) (tasa de filtración glomerular estimada) debe ser mayor o igual a 50 ml/min.

  • El aclaramiento de creatinina (CrCl) se calculará mediante el método de Cockcroft-Gault. CrCl (calculado) = (140 - Edad) x Masa (en kilogramos) x [0,85 si es mujer] 72 x Creatinina sérica (en mg/dL).
  • eGFR se calculará mediante cualquiera de las siguientes fórmulas bien establecidas: modificación de la dieta en la enfermedad renal (MDRD) o las ecuaciones de la colaboración epidemiológica (EPI) de la enfermedad renal crónica (CKD) (estándar institucional)
• CrCl también se puede determinar midiendo una recolección de orina de 24 horas. El CrCl medido debe ser mayor o igual a 50 ml/min.

Además de tener mieloma múltiple latente (SMM), los pacientes también deben clasificarse como "SMM de alto riesgo" según los criterios de Mayo Clinic o del Programa de Estudio y Tratamiento de las Hemopatías Malignas (PETHEMA) de España.

Los criterios establecidos por Rajkumar, Landgren, Mateos[14] también pueden usarse para definir enfermedades de alto riesgo, a saber, células plasmáticas clonales de médula ósea mayores o iguales al 10% y uno o más de los siguientes:

• Proteína M sérica mayor o igual a 30 g/L
• Inmunoglobulina A (IgA) SMM
• Inmunoparesia con reducción de 2 isotipos de inmunoglobulina no afectados
• Proporción de cadenas ligeras libres (CLL) involucradas/no involucradas en suero mayor o igual a 8 (pero menor a 100)
• Aumento progresivo del nivel de proteína M (tipo evolutivo de SMM; aumento de la proteína M sérica mayor o igual al 25 % en 2 evaluaciones sucesivas dentro de un período de 6 meses)
• Células plasmáticas de médula ósea clonal (BMPC) 50%-60%
• Inmunofenotipo anormal de células plasmáticas (PC) (mayor o igual al 95 % de las BMPC son clonales) y reducción de mayor o igual a 1 isotipo de inmunoglobulina no involucrado
• t(4;14) o del(17p) o ganancia 1q
• Aumento de PC en circulación
• RM con anomalías difusas o 1 lesión focal
• PET-TC con lesión focal con hipercaptación sin destrucción ósea osteolítica subyacente

Todos los participantes del estudio deben estar registrados en el programa obligatorio RevAssist y estar dispuestos y ser capaces de cumplir con los requisitos de la Estrategia de evaluación y mitigación de riesgos (REMS).

Se desconocen los efectos de carfilzomib y lenalidomida en el feto humano en desarrollo. Se sabe que los agentes inmunomoduladores utilizados en este ensayo (es decir, lenalidomida) son teratogénicos. Las mujeres en edad fértil y los hombres deben estar de acuerdo en usar métodos anticonceptivos adecuados. Las mujeres en edad fértil (FCBP, por sus siglas en inglés) deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de los 10 a 14 días y nuevamente dentro de las 24 horas anteriores a la prescripción de lenalidomida para el ciclo 1 (las recetas deben surtirse dentro de los 7 días) y deben comprometerse a continuar abstinencia de relaciones heterosexuales o comenzar DOS métodos aceptables de control de la natalidad, un método altamente efectivo y un método efectivo adicional AL MISMO TIEMPO, al menos 28 días antes de que comience a tomar lenalidomida. FCBP también debe estar de acuerdo con las pruebas de embarazo en curso. Los hombres deben estar de acuerdo en usar un condón de látex durante el contacto sexual con un FCBP incluso si han tenido una vasectomía exitosa. Todas las pacientes deben recibir asesoramiento cada 28 días como mínimo sobre las precauciones del embarazo y los riesgos de exposición fetal.

Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato. Con respecto a carfilzomib, FCBP y sus parejas masculinas deben aceptar usar al menos un método anticonceptivo efectivo durante al menos 30 días después de la

última dosis de carfilzomib y los hombres deben aceptar usar métodos anticonceptivos y no donar esperma durante al menos 90 días después de la última dosis de carfilzomib.

Capacidad del sujeto para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

CRITERIO DE EXCLUSIÓN:

Pacientes que están recibiendo cualquier otro agente en investigación.

Tratamiento sistémico concurrente o terapia previa dentro de las 4 semanas para SMM

- Se permite el tratamiento con corticoides para otras indicaciones

Pacientes con diagnóstico de MM según lo definido por los criterios de diagnóstico de IMWH de 2014.

Contraindicación para cualquier medicación concomitante, incluidos antivirales, profilaxis anticoagulante, profilaxis de lisis tumoral o hidratación administrada antes de la terapia

Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a los agentes de carfilzomib o lenalidomida utilizados en el estudio, como bortezomib o talidomida, además de pacientes con alergia conocida al éter sulfobutilico <=- ciclodextrina (Captisol).

Hipertensión o diabetes no controlada

Hembras gestantes o lactantes. Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio. Se desconocen los efectos de carfilzomib en un feto humano en desarrollo. La lenalidomida es teratogénica con un potencial desconocido de efectos abortivos. Las mujeres que amamantan y las que planean amamantar no pueden participar. No se han realizado estudios de carfilzomib en mujeres lactantes y no se sabe si se excreta en la leche. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con carfilzomib/lenalidomida, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con carfilzomib/lenalidomida.

Enfermedad cardiovascular significativa con síntomas de clase II, III o IV de la New York Heart Association (NYHA), o cardiomegalia hipertrófica, o cardiomegalia restrictiva, o infarto de miocardio en los 3 meses anteriores a la inscripción, o angina inestable o arritmia inestable

Infección activa por hepatitis B o C

Tiene enfermedad gastrointestinal (GI) refractaria con náuseas/vómitos refractarios, enfermedad inflamatoria intestinal o resección intestinal que impediría la absorción

Neuropatía significativa > Grado 2 en el momento de la primera dosis o dentro de los 14 días posteriores a la inscripción.

Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales dentro de las 2 semanas que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.

Antecedentes de otras neoplasias malignas (aparte del carcinoma de células basales de la piel o el carcinoma de cuello uterino in situ), excepto si la paciente ha estado libre de síntomas y sin terapia activa durante al menos 2 años o si, a criterio clínico del investigador, la los riesgos de este estudio no superan los beneficios potenciales caso por caso.

Cirugía mayor dentro de 1 mes antes de la inscripción.