Karfilzomib, Lenalidomid och Dexametason för pyrande multipelt myelom

• INKLUSIONSKRITERIER:

Patienter måste ha histologiskt eller cytologiskt bekräftat Smoldering Multiple Myeloma bekräftat av Laboratory of Pathology, National Cancer Institute (NCI) eller Department of Laboratory Medicine, Clinical Center (CC) baserat på International Myeloma Working Group Criteria:

• Serum M-protein större än eller lika med 3 g/dl och/eller benmärgsplasmaceller större än eller lika med 10 % och <60 %
• Frånvaro av anemi: Hemoglobin >10 g/dl
• Frånvaro av njursvikt: serumkreatinin < 2,0 mg/dL
• Frånvaro av hyperkalcemi: Kalcium (Ca) <10,5 mg/dl
• Frånvaro av lytisk benskada på röntgen, datortomografi (CT) eller positronemissionstomografi (PET)/CT och inte mer än 1 lesion på spinal magnetisk resonanstomografi (MRT). (OBS: Efter utredarens gottfinnande kan PET/CT ersätta MRT hos patienter som har en kontraindikation för MRT.)
• Förhållandet involverad-icke-involverad lätt kedja måste vara <100

Mätbar sjukdom inom de senaste 4 veckorna definierad av något av följande:

• Monoklonalt serumprotein större än eller lika med 1,0 g/dl
• Urin monoklonalt protein >200 mg/24 timmar
• Serumimmunoglobulinfri lätt kedja >10 mg/dL OCH onormalt kappa/lambda-förhållande

OBS: Från och med tillägg L (versionsdatum 2018-05-17) är det primära effektmåttet minimal resterande sjukdom (MRD(-) Complete Response (CR) rate; därför, enligt huvudutredarens gottfinnande, patienter utan mätbar sjukdom ( t.ex. M-spike <1) kan också registreras. Detta är i linje med de senaste svarskriterierna för multipelt myelom (MM) från International Myeloma Working Group (IMWG).

Ålder högre än eller lika med 18 år. Eftersom det för närvarande inte finns några doserings- eller biverkningsdata för användning av karfilzomib i kombination med lenalidomid hos patienter <18 år, utesluts barn från denna studie, men kan komma i fråga för framtida pediatriska prövningar.

Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus mindre än eller lika med 2 (Karnofsky större än eller lika med 60%).

Patienter måste ha normal organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan:

- absolut antal neutrofiler (ANC) större än eller lika med 1,0 K/uL

OBS: Efter utredarens gottfinnande kan patienter med en ANC på 0,5 K/uL <1,0 K/uL också inkluderas om det är kliniskt lämpligt (t.ex. patienter med en baslinje neutropeni som är kronisk och som inte orsakar komplikationer)

• blodplättar större än eller lika med 75 K/uL
• hemoglobin större än eller lika med 8 g/dL (transfusioner är tillåtna)
• totalt bilirubin mindre än eller lika med 1,5 gånger institutionell övre normalgräns
• aspartataminotransferas (AST) serumglutamin-oxaloättiksyratransaminas (SGOT)/alaninaminotransferas (ALT) serumglutamin-pyrodruvtransaminas (SGPT) mindre än eller lika med 3,0 gånger institutionell övre normalgräns

• Serumkreatinin mindre än eller lika med 1,5 X institutionell ULN. Om serumkreatinin är över 1,5 X ULN måste kreatininclearance (CrCl) eller uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) (uppskattad glomerulär filtrationshastighet) vara större än eller lika med 50 ml/min.

  • Kreatininclearance (CrCl) kommer att beräknas med Cockcroft-Gault-metoden. CrCl (beräknad) = (140 - Ålder) x Massa (i kilogram) x [0,85 om hona] 72 x Serumkreatinin (i mg/dL).
  • eGFR kommer att beräknas med någon av följande väletablerade formler: modifiering av kosten vid njursjukdom (MDRD) eller ekvationer för kronisk njursjukdom (CKD)-epidemiologisamarbete (EPI) (institutionell standard)
• CrCl kan också bestämmas genom att mäta en 24-timmars urinuppsamling. Den uppmätta CrCl måste vara större än eller lika med 50 ml/min.

Förutom att ha pyrande multipelt myelom (SMM) måste patienter också klassificeras som "högrisk-SMM" enligt Mayo Clinic eller spanska Programa de Estudio y Tratamiento de las Hemopatías Malignas (PETHEMA).

Kriterier som ställts fram av Rajkumar, Landgren, Mateos[14] kan också användas för att definiera högrisksjukdom, nämligen klonala benmärgsplasmaceller som är större än eller lika med 10 % och något eller flera av följande:

• Serum M-protein större än eller lika med 30g/L
• Immunglobulin A (IgA) SMM
• Immunopares med reduktion av 2 oinvolverade immunoglobulinisotyper
• Serum involverat/oinvolverad fri lätt kedja (FLC) förhållande större än eller lika med 8 (men mindre än 100)
• Progressiv ökning av M-proteinnivå (förändrande typ av SMM; ökning av serum-M-protein med mer än eller lika med 25 % vid 2 på varandra följande utvärderingar inom en 6-månadersperiod)
• Klonala benmärgsplasmaceller (BMPC) 50%-60%
• Onormal plasmacells (PC) immunfenotyp (större än eller lika med 95 % av BMPC är klonala) och minskning av mer än eller lika med 1 oinvolverade immunoglobulinisotyper
• t(4;14) eller del(17p) eller 1q förstärkning
• Ökat cirkulerande datorer
• MRT med diffusa avvikelser eller 1 fokal lesion
• PET-CT med fokal lesion med ökat upptag utan bakomliggande osteolytisk bendestruktion

Alla studiedeltagare måste vara registrerade i det obligatoriska RevAssist-programmet och vara villiga och kunna uppfylla kraven i Risk Evaluation and Mitigation Strategy (REMS).

Effekterna av karfilzomib och lenalidomid på det växande mänskliga fostret är okända. De immunmodulerande medlen som används i detta försök (d.v.s. lenalidomid) är kända för att vara teratogena. Kvinnor i fertil ålder och män måste gå med på att använda adekvat preventivmedel. Kvinnor i fertil ålder (FCBP) måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest inom 10 - 14 dagar och igen inom 24 timmar innan de förskriver lenalidomid för cykel 1 (recept måste fyllas inom 7 dagar) och måste antingen förbinda sig till fortsatt avhållsamhet från heterosexuellt samlag eller påbörja TVÅ acceptabla metoder för preventivmedel, en mycket effektiv metod och ytterligare en effektiv metod SAMTIDIGT, minst 28 dagar innan hon börjar ta lenalidomid. FCBP måste också gå med på pågående graviditetstest. Män måste gå med på att använda latexkondom under sexuell kontakt med en FCBP även om de har genomgått en framgångsrik vasektomi. Alla patienter måste rådfrågas minst var 28:e dag om graviditetsförebyggande åtgärder och risker för fosterexponering.

Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänka att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare. När det gäller karfilzomib måste FCBP och deras manliga partner komma överens om att använda minst en metod för effektiv preventivmetod i minst 30 dagar efter

sista dosen av karfilzomib och män måste gå med på att använda preventivmedel och att inte donera spermier under minst 90 dagar efter den sista dosen av karfilzomib.

Subjektets förmåga att förstå och viljan att underteckna ett skriftligt informerat samtycke.

EXKLUSIONS KRITERIER:

Patienter som får andra undersökningsmedel.

Samtidig systemisk behandling eller tidigare behandling inom 4 veckor för SMM

- Behandling med kortikosteroider för andra indikationer är tillåten

Patienter med diagnosen MM enligt definitionen av 2014 IMWH diagnostiska kriterier.

Kontraindikation för alla samtidiga läkemedel, inklusive antivirala medel, antikoaguleringsprofylax, tumörlysprofylax eller hydrering som ges före behandling

Historik med allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som karfilzomib eller lenalidomidmedel som används i studien, såsom bortezomib eller talidomid, förutom patienter med känd allergi mot sulfobutyleter <=- cyklodextrin (Captisol).

Okontrollerad hypertoni eller diabetes

Dräktiga eller ammande honor. Gravida kvinnor är exkluderade från denna studie. Effekterna av karfilzomib på ett mänskligt foster under utveckling är okända. Lenalidomid är teratogent med okänd potential för abortframkallande effekter. Ammande kvinnor och kvinnor som planerar att amma får inte delta. Inga studier av karfilzomib har utförts på ammande kvinnor och det är inte känt om det utsöndras i mjölk. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till moderns behandling med karfilzomib/lenalidomid, bör amningen avbrytas om modern behandlas med karfilzomib/lenalidomid.

Signifikant kardiovaskulär sjukdom med New York Heart Association (NYHA) klass II, III eller IV symtom, eller hypertrofisk kardiomegali, eller restriktiv kardiomegali, eller hjärtinfarkt inom 3 månader före inskrivningen, eller instabil angina eller instabil arytmi

Aktiv hepatit B- eller C-infektion

Har refraktär gastrointestinal (GI) sjukdom med refraktär illamående/kräkningar, inflammatorisk tarmsjukdom eller tarmresektion som skulle förhindra absorption

Signifikant neuropati >Grad 2 vid tidpunkten för första dosen eller inom 14 dagar efter inskrivning.

Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer inom 2 veckor som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven.

Andra maligniteter i anamnesen (förutom basalcellscancer i huden eller in situ cervixkarcinom) utom om patienten har varit fri från symtom och utan aktiv terapi under minst 2 år eller om, enligt utredarens kliniska bedömning, Riskerna med denna studie uppväger inte de potentiella fördelarna från fall till fall.

Större operation inom 1 månad före inskrivning.