Carfilzomib, Lenalidomid und Dexamethason für schwelendes multiples Myelom

• EINSCHLUSSKRITERIEN:

Die Patienten müssen ein histologisch oder zytologisch bestätigtes schwelendes multiples Myelom haben, das vom Laboratory of Pathology, National Cancer Institute (NCI) oder dem Department of Laboratory Medicine, Clinical Center (CC) basierend auf den Kriterien der International Myeloma Working Group bestätigt wurde:

• Serum-M-Protein größer oder gleich 3 g/dl und/oder Knochenmark-Plasmazellen größer oder gleich 10 % und < 60 %
• Keine Anämie: Hämoglobin >10 g/dl
• Kein Nierenversagen: Serum-Kreatinin < 2,0 mg/dl
• Keine Hyperkalzämie: Calcium (Ca) < 10,5 mg/dl
• Fehlen einer lytischen Knochenläsion auf Röntgenbild, Computertomographie (CT) oder Positronenemissionstomographie (PET)/CT und nicht mehr als 1 Läsion auf spinaler Magnetresonanztomographie (MRT). (HINWEIS: Nach Ermessen des Prüfarztes kann PET/CT die MRT bei Patienten ersetzen, bei denen eine MRT kontraindiziert ist.)
• Das Verhältnis von beteiligten zu unbeteiligten leichten Ketten muss < 100 sein

Messbare Erkrankung innerhalb der letzten 4 Wochen, definiert durch eines der folgenden:

• Monoklonales Protein im Serum größer oder gleich 1,0 g/dl
• Monoklonales Protein im Urin > 200 mg/24 Stunden
• Serum-Immunglobulin-freie Leichtkette > 10 mg/dl UND anormales Kappa/Lambda-Verhältnis

HINWEIS: Ab Änderung L (Versionsdatum 17.05.2018) ist der primäre Endpunkt die minimale Resterkrankung (MRD(-) Complete Response (CR)-Rate; daher werden nach Ermessen des Hauptprüfarztes Patienten ohne messbare Erkrankung ( B. M-Spitze <1) kann ebenfalls eingeschrieben werden. Dies steht im Einklang mit den neuesten Ansprechkriterien der International Myeloma Working Group (IMWG) für multiples Myelom (MM).

Alter größer oder gleich 18 Jahre. Da derzeit keine Dosierungs- oder Nebenwirkungsdaten zur Anwendung von Carfilzomib in Kombination mit Lenalidomid bei Patienten unter 18 Jahren verfügbar sind, sind Kinder von dieser Studie ausgeschlossen, können aber für zukünftige pädiatrische Studien in Frage kommen.

Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) kleiner oder gleich 2 (Karnofsky größer oder gleich 60 %).

Die Patienten müssen eine normale Organ- und Markfunktion haben, wie unten definiert:

- absolute Neutrophilenzahl (ANC) größer oder gleich 1,0 K/uL

HINWEIS: Nach Ermessen des Prüfarztes können auch Patienten mit einer ANC von 0,5 K/uL < 1,0 K/uL aufgenommen werden, wenn dies klinisch angemessen ist (z. B. Patienten mit einer chronischen Neutropenie zu Studienbeginn, die keine Komplikationen verursacht).

• Blutplättchen größer als oder gleich 75 K/uL
• Hämoglobin größer oder gleich 8 g/dL (Transfusionen sind zulässig)
• Gesamtbilirubin kleiner oder gleich dem 1,5-fachen der institutionellen Obergrenze des Normalwerts
• Aspartat-Aminotransferase (AST) Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (SGOT)/Alanin-Aminotransferase (ALT) Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT) kleiner oder gleich dem 3,0-fachen der institutionellen Obergrenze des Normalwerts

• Serumkreatinin kleiner oder gleich dem 1,5-fachen des institutionellen ULN. Wenn das Serumkreatinin über 1,5 x ULN liegt, muss die Kreatinin-Clearance (CrCl) oder die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate) größer oder gleich 50 ml/min sein.

  • Die Kreatinin-Clearance (CrCl) wird nach der Cockcroft-Gault-Methode berechnet. CrCl (berechnet) = (140 – Alter) x Masse (in Kilogramm) x [0,85 bei Frauen] 72 x Serumkreatinin (in mg/dL).
  • Die eGFR wird anhand einer der folgenden etablierten Formeln berechnet: Gleichungen zur Änderung der Ernährung bei Nierenerkrankungen (MDRD) oder Gleichungen für die Zusammenarbeit zwischen chronischer Nierenerkrankung (CKD) und Epidemiologie (EPI) (institutioneller Standard).
• CrCl kann auch durch Messen einer 24-Stunden-Urinsammlung bestimmt werden. Die gemessene CrCl muss größer oder gleich 50 ml/min sein.

Zusätzlich zu einem schwelenden multiplen Myelom (SMM) müssen Patienten gemäß den Kriterien der Mayo Clinic oder des spanischen Programa de Estudio y Tratamiento de las Hemopatías Malignas (PETHEMA) auch als „Hochrisiko-SMM“ eingestuft werden.

Kriterien, die von Rajkumar, Landgren, Mateos[14] aufgestellt wurden, können auch verwendet werden, um Hochrisikoerkrankungen zu definieren, nämlich klonale Knochenmarkplasmazellen größer oder gleich 10 % und eines oder mehrere der folgenden:

• Serum-M-Protein größer oder gleich 30 g/l
• Immunglobulin A (IgA) SMM
• Immunoparese mit Reduktion von 2 unbeteiligten Immunglobulin-Isotypen
• Verhältnis von beteiligten/unbeteiligten freien Leichtketten (FLC) im Serum größer oder gleich 8 (aber kleiner als 100)
• Fortschreitender Anstieg des M-Protein-Spiegels (sich entwickelnder SMM-Typ; Anstieg des Serum-M-Proteins um mindestens 25 % bei 2 aufeinanderfolgenden Untersuchungen innerhalb eines Zeitraums von 6 Monaten)
• Klonale Plasmazellen des Knochenmarks (BMPCs) 50 %–60 %
• Abnormer Immunphänotyp der Plasmazellen (PCs) (mehr als oder gleich 95 % der BMPCs sind klonal) und Reduktion von mehr als oder gleich 1 unbeteiligter Immunglobulin-Isotypen
• t(4;14) oder del(17p) oder 1q Verstärkung
• Erhöhte zirkulierende PCs
• MRT mit diffusen Anomalien oder 1 fokaler Läsion
• PET-CT mit fokaler Läsion mit erhöhter Aufnahme ohne zugrunde liegende osteolytische Knochenzerstörung

Alle Studienteilnehmer müssen für das obligatorische RevAssist-Programm registriert und bereit und in der Lage sein, die Anforderungen der Risk Evaluation and Mitigation Strategy (REMS) zu erfüllen.

Die Auswirkungen von Carfilzomib und Lenalidomid auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Die in dieser Studie verwendeten immunmodulatorischen Wirkstoffe (d. h. Lenalidomid) sind als teratogen bekannt. Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen einer angemessenen Verhütung zustimmen. Frauen im gebärfähigen Alter (FCBP) müssen innerhalb von 10 bis 14 Tagen und erneut innerhalb von 24 Stunden vor der Verschreibung von Lenalidomid für Zyklus 1 (Verschreibungen müssen innerhalb von 7 Tagen ausgefüllt werden) einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest haben und sich entweder zur fortgesetzten Abstinenz verpflichten heterosexuellen Verkehr oder ZWEI akzeptable Methoden der Empfängnisverhütung, eine hochwirksame Methode und eine weitere wirksame Methode, GLEICHZEITIG beginnen, mindestens 28 Tage bevor sie mit der Einnahme von Lenalidomid beginnt. FCBP muss auch laufenden Schwangerschaftstests zustimmen. Männer müssen zustimmen, beim sexuellen Kontakt mit einem FCBP ein Latexkondom zu verwenden, auch wenn sie eine erfolgreiche Vasektomie hatten. Alle Patientinnen müssen mindestens alle 28 Tage über Schwangerschaftsvorsorge und Risiken einer fötalen Exposition aufgeklärt werden.

Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren. In Bezug auf Carfilzomib müssen sich FCBP und ihre männlichen Partner verpflichten, mindestens 30 Tage lang mindestens eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden

letzte Carfilzomib-Dosis und Männer müssen zustimmen, für mindestens 90 Tage nach der letzten Carfilzomib-Dosis Verhütungsmittel anzuwenden und kein Sperma zu spenden.

Fähigkeit des Subjekts zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen.

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

Patienten, die andere Prüfpräparate erhalten.

Gleichzeitige systemische Behandlung oder vorherige Therapie innerhalb von 4 Wochen für SMM

- Die Behandlung mit Kortikosteroiden für andere Indikationen ist zulässig

Patienten mit einer MM-Diagnose gemäß Definition der IMWH-Diagnosekriterien von 2014.

Kontraindikation für jegliche Begleitmedikation, einschließlich Virostatika, Antikoagulationsprophylaxe, Tumorlyseprophylaxe oder Flüssigkeitszufuhr vor der Therapie

Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Carfilzomib oder Lenalidomid zurückzuführen sind, die in der Studie verwendet wurden, wie Bortezomib oder Thalidomid, zusätzlich zu Patienten mit bekannter Allergie gegen Sulfobutylether <=-Cyclodextrin (Captisol).

Unkontrollierter Bluthochdruck oder Diabetes

Schwangere oder stillende Frauen. Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen. Die Auswirkungen von Carfilzomib auf einen sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Lenalidomid ist teratogen mit unbekanntem Potenzial für abortive Wirkungen. Stillende Frauen und Frauen, die stillen möchten, dürfen nicht teilnehmen. Es wurden keine Studien zu Carfilzomib an stillenden Frauen durchgeführt und es ist nicht bekannt, ob es in die Muttermilch übergeht. Da nach der Behandlung der Mutter mit Carfilzomib/Lenalidomid ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen unterbrochen werden, wenn die Mutter mit Carfilzomib/Lenalidomid behandelt wird.

Signifikante kardiovaskuläre Erkrankung mit Symptomen der New York Heart Association (NYHA) Klasse II, III oder IV oder hypertrophe Kardiomegalie oder restriktive Kardiomegalie oder Myokardinfarkt innerhalb von 3 Monaten vor der Einschreibung oder instabile Angina oder instabile Arrhythmie

Aktive Hepatitis B- oder C-Infektion

Hat eine refraktäre Magen-Darm-Erkrankung (GI) mit refraktärer Übelkeit / Erbrechen, entzündlicher Darmerkrankung oder Darmresektion, die eine Resorption verhindern würde

Signifikante Neuropathie >Grad 2 zum Zeitpunkt der ersten Dosis oder innerhalb von 14 Tagen nach Aufnahme.

Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen innerhalb von 2 Wochen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.

Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen (außer Basalzellkarzinom der Haut oder In-situ-Zervixkarzinom), außer wenn die Patientin mindestens 2 Jahre lang beschwerdefrei und ohne aktive Therapie war oder wenn nach klinischem Ermessen des Prüfarztes die Die Risiken dieser Studie überwiegen den potenziellen Nutzen im Einzelfall nicht.

Größere Operation innerhalb von 1 Monat vor der Einschreibung.