Carfilzomib, lenalidomide e desametasone per il mieloma multiplo fumante

• CRITERIO DI INCLUSIONE:

I pazienti devono avere un mieloma multiplo smoldering confermato istologicamente o citologicamente confermato dal Laboratorio di Patologia, National Cancer Institute (NCI) o dal Dipartimento di Medicina di Laboratorio, Centro Clinico (CC) sulla base dei criteri del gruppo di lavoro internazionale sul mieloma:

• Proteina M sierica maggiore o uguale a 3 g/dl e/o plasmacellule del midollo osseo maggiore o uguale al 10% e <60%
• Assenza di anemia: Emoglobina >10 g/dl
• Assenza di insufficienza renale: creatinina sierica < 2,0 mg/dL
• Assenza di ipercalcemia: Calcio (Ca) <10,5 mg/dl
• Assenza di lesione ossea litica ai raggi X, tomografia computerizzata (TC) o tomografia a emissione di positroni (PET)/TC e non più di 1 lesione alla risonanza magnetica spinale (MRI). (NOTA: a discrezione dello sperimentatore, la PET/TC può sostituire la risonanza magnetica nei pazienti che hanno una controindicazione alla risonanza magnetica.)
• Il rapporto tra catene leggere coinvolte e non coinvolte deve essere <100

Malattia misurabile nelle ultime 4 settimane definita da uno qualsiasi dei seguenti:

• Proteina monoclonale sierica maggiore o uguale a 1,0 g/dl
• Proteina monoclonale urinaria >200 mg/24 ore
• Catena leggera libera delle immunoglobuline sieriche >10 mg/dL E rapporto kappa/lambda anomalo

NOTA: A partire dall'emendamento L (data di versione 17/05/2018), l'endpoint primario è la malattia residua minima (MRD(-) tasso di risposta completa (CR); pertanto, a discrezione del ricercatore principale, i pazienti senza malattia misurabile ( ad esempio, può essere registrato anche M-spike <1). Ciò è in linea con i più recenti criteri di risposta per il mieloma multiplo (MM) dell'International Myeloma Working Group (IMWG).

Età maggiore o uguale a 18 anni. Poiché non sono attualmente disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi sull'uso di carfilzomib in combinazione con lenalidomide in pazienti di età inferiore ai 18 anni, i bambini sono esclusi da questo studio, ma potrebbero essere idonei per futuri studi pediatrici.

Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) inferiore o uguale a 2 (Karnofsky maggiore o uguale al 60%).

I pazienti devono avere una normale funzionalità degli organi e del midollo come definito di seguito:

- conta assoluta dei neutrofili (ANC) maggiore o uguale a 1,0 K/uL

NOTA: a discrezione dello sperimentatore, possono essere arruolati anche pazienti con un ANC di 0,5 K/uL <1,0 K/uL se clinicamente appropriato (ad esempio, pazienti con una neutropenia al basale che è cronica e che non causa complicanze)

• piastrine maggiore o uguale a 75 K/uL
• emoglobina maggiore o uguale a 8 g/dL (le trasfusioni sono consentite)
• bilirubina totale inferiore o uguale a 1,5 volte il limite superiore normale istituzionale
• aspartato aminotransferasi (AST) transaminasi glutammico-ossalacetica sierica (SGOT)/alanina aminotransferasi (ALT) transaminasi glutammico-piruvica sierica (SGPT) inferiore o uguale a 3,0 volte il limite superiore normale istituzionale

• Creatinina sierica inferiore o uguale a 1,5 volte l'ULN istituzionale. Se la creatinina sierica è superiore a 1,5 X ULN, la clearance della creatinina (CrCl) o la velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) (velocità di filtrazione glomerulare stimata) deve essere maggiore o uguale a 50 ml/min.

  • La clearance della creatinina (CrCl) sarà calcolata con il metodo di Cockcroft-Gault. CrCl (calcolato) = (140 - Età) x Massa (in chilogrammi) x [0,85 se femmina] 72 x Creatinina sierica (in mg/dL).
  • eGFR sarà calcolato mediante una delle seguenti formule consolidate: modifica della dieta nella malattia renale (MDRD) o equazioni della malattia renale cronica (CKD)-epidemiology collaboration (EPI) (standard istituzionale)
• La CrCl può anche essere determinata misurando una raccolta di urine delle 24 ore. Il CrCl misurato deve essere maggiore o uguale a 50 ml/min.

Oltre ad avere il mieloma multiplo smoldering (SMM), i pazienti devono anche essere classificati come "SMM ad alto rischio" secondo i criteri della Mayo Clinic o del Programa de Estudio y Tratamiento de las Hemopatías Malignas (PETHEMA) spagnolo.

I criteri proposti da Rajkumar, Landgren, Mateos[14] possono anche essere utilizzati per definire malattie ad alto rischio, vale a dire plasmacellule clonali del midollo osseo superiori o uguali al 10% e uno o più dei seguenti:

• Proteina M sierica maggiore o uguale a 30 g/L
• Immunoglobulina A (IgA) SMM
• Immunoparesi con riduzione di 2 isotipi immunoglobulinici non coinvolti
• Rapporto catene leggere libere (FLC) sieriche coinvolte/non coinvolte maggiore o uguale a 8 (ma inferiore a 100)
• Aumento progressivo del livello di proteina M (tipo in evoluzione di SMM; aumento della proteina M sierica superiore o uguale al 25% su 2 valutazioni successive entro un periodo di 6 mesi)
• Plasmacellule clonali del midollo osseo (BMPC) 50%-60%
• Immunofenotipo delle plasmacellule (PC) anormali (maggiore o uguale al 95% dei BMPC sono clonali) e riduzione maggiore o uguale a 1 isotipi immunoglobulinici non coinvolti
• guadagno t(4;14) o del(17p) o 1q
• PC circolanti aumentati
• RM con anomalie diffuse o 1 lesione focale
• PET-TC con lesione focale con aumento della captazione senza sottostante distruzione ossea osteolitica

Tutti i partecipanti allo studio devono essere registrati nel programma RevAssist obbligatorio ed essere disposti e in grado di soddisfare i requisiti della strategia di valutazione e mitigazione del rischio (REMS).

Gli effetti di carfilzomib e lenalidomide sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Gli agenti immunomodulatori utilizzati in questo studio (ad es. lenalidomide) sono noti per essere teratogeni. Le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata. Le donne in età fertile (FCBP) devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 10-14 giorni e di nuovo entro 24 ore prima della prescrizione di lenalidomide per il ciclo 1 (le prescrizioni devono essere compilate entro 7 giorni) e devono impegnarsi a continuare l'astinenza da avere rapporti eterosessuali o iniziare DUE metodi accettabili di controllo delle nascite, un metodo altamente efficace e un metodo aggiuntivo efficace ALLO STESSO TEMPO, almeno 28 giorni prima di iniziare a prendere lenalidomide. FCBP deve anche acconsentire al test di gravidanza in corso. Gli uomini devono accettare di utilizzare un preservativo in lattice durante il contatto sessuale con un FCBP anche se hanno avuto una vasectomia di successo. Tutti i pazienti devono essere informati almeno ogni 28 giorni sulle precauzioni in gravidanza e sui rischi di esposizione fetale.

Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante. Per quanto riguarda carfilzomib, FCBP e i loro partner maschi devono accettare di utilizzare almeno un metodo contraccettivo efficace per almeno 30 giorni dopo la

ultima dose di carfilzomib e i maschi devono accettare di usare la contraccezione e di non donare lo sperma per almeno 90 giorni dopo l'ultima dose di carfilzomib.

Capacità di comprensione del soggetto e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.

CRITERI DI ESCLUSIONE:

Pazienti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali.

Trattamento sistemico concomitante o terapia precedente entro 4 settimane per SMM

- Il trattamento con corticosteroidi per altre indicazioni è consentito

Pazienti con diagnosi di MM come definito dai criteri diagnostici IMWH 2014.

Controindicazione a qualsiasi farmaco concomitante, inclusi antivirali, profilassi anticoagulante, profilassi contro la lisi tumorale o idratazione somministrata prima della terapia

Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile agli agenti carfilzomib o lenalidomide utilizzati nello studio, come bortezomib o talidomide, oltre a pazienti con allergia nota all'etere sulfobutilico <=- ciclodestrina (Captisol).

Ipertensione incontrollata o diabete

Donne in gravidanza o in allattamento. Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio. Gli effetti di carfilzomib su un feto umano in via di sviluppo non sono noti. Lenalidomide è teratogena con potenziali effetti abortivi sconosciuti. Le donne che allattano e le donne che intendono allattare non possono partecipare. Non sono stati condotti studi su carfilzomib su donne che allattano e non è noto se sia escreto nel latte. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con carfilzomib/lenalidomide, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con carfilzomib/lenalidomide.

Malattia cardiovascolare significativa con sintomi di classe II, III o IV della New York Heart Association (NYHA) o cardiomegalia ipertrofica o cardiomegalia restrittiva o infarto del miocardio nei 3 mesi precedenti l'arruolamento o angina instabile o aritmia instabile

Infezione attiva da epatite B o C

Ha una malattia gastrointestinale (GI) refrattaria con nausea/vomito refrattario, malattia infiammatoria intestinale o resezione intestinale che impedirebbe l'assorbimento

Neuropatia significativa> Grado 2 al momento della prima dose o entro 14 giorni dall'arruolamento.

Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica/situazioni sociali entro 2 settimane che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.

Storia di altri tumori maligni (a parte il carcinoma a cellule basali della pelle o il carcinoma della cervice in situ) tranne se il paziente è stato privo di sintomi e senza terapia attiva per almeno 2 anni o se, a discrezione clinica dello sperimentatore, il i rischi di questo studio non superano i potenziali benefici caso per caso.

Chirurgia maggiore entro 1 mese prima dell'arruolamento.