Carfilzomibe, lenalidomida e dexametasona para mieloma múltiplo latente

• CRITÉRIO DE INCLUSÃO:

Os pacientes devem ter mieloma múltiplo latente confirmado histológica ou citologicamente pelo Laboratório de Patologia, National Cancer Institute (NCI) ou pelo Departamento de Medicina Laboratorial, Centro Clínico (CC) com base nos Critérios do International Myeloma Working Group:

• Proteína M sérica maior ou igual a 3 g/dl e/ou células plasmáticas da medula óssea maior ou igual a 10% e <60%
• Ausência de anemia: Hemoglobina >10 g/dl
• Ausência de insuficiência renal: creatinina sérica < 2,0 mg/dL
• Ausência de hipercalcemia: Cálcio (Ca) <10,5 mg/dl
• Ausência de lesão óssea lítica na radiografia, tomografia computadorizada (TC) ou tomografia por emissão de pósitrons (PET)/TC e não mais de 1 lesão na ressonância magnética (RM) da coluna vertebral. (OBSERVAÇÃO: A critério do investigador, PET/CT pode substituir a ressonância magnética em pacientes que tenham contraindicação para ressonância magnética.)
• A proporção de cadeia leve envolvida-não envolvida deve ser <100

Doença mensurável nas últimas 4 semanas definida por qualquer um dos seguintes:

• Proteína monoclonal sérica maior ou igual a 1,0 g/dl
• Proteína monoclonal na urina >200 mg/24 horas
• Cadeia leve livre de imunoglobulina sérica >10 mg/dL E relação kappa/lambda anormal

NOTA: A partir da Emenda L (data da versão 17/05/2018), o endpoint primário é doença residual mínima (taxa de Resposta Completa (CR) MRD(-); portanto, a critério do Investigador Principal, pacientes sem doença mensurável ( por exemplo, M-spike <1) também pode ser registrado. Isso está de acordo com os mais recentes critérios de resposta ao mieloma múltiplo (MM) do International Myeloma Working Group (IMWG).

Idade maior ou igual a 18 anos. Como atualmente não há dados de dosagem ou eventos adversos disponíveis sobre o uso de carfilzomibe em combinação com lenalidomida em pacientes <18 anos de idade, as crianças são excluídas deste estudo, mas podem ser elegíveis para futuros ensaios pediátricos.

Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) menor ou igual a 2 (Karnofsky maior ou igual a 60%).

Os pacientes devem ter função normal de órgão e medula, conforme definido abaixo:

- contagem absoluta de neutrófilos (ANC) maior ou igual a 1,0 K/uL

NOTA: A critério do investigador, pacientes com CAN de 0,5 K/uL <1,0 K/uL também podem ser inscritos se clinicamente apropriado (por exemplo, pacientes com neutropenia basal que é crônica e que não causa complicações)

• plaquetas maiores ou iguais a 75 K/uL
• hemoglobina maior ou igual a 8 g/dL (transfusões são permitidas)
• bilirrubina total menor ou igual a 1,5 vezes o limite superior institucional do normal
• aspartato aminotransferase (AST) transaminase glutâmico-oxaloacética sérica (SGOT)/alanina aminotransferase (ALT) transaminase glutâmico-pirúvica sérica (SGPT) menor ou igual a 3,0 vezes o limite superior institucional do normal

• Creatinina sérica menor ou igual a 1,5 X LSN institucional. Se a creatinina sérica estiver acima de 1,5 X LSN, a depuração da creatinina (CrCl) ou a taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) (taxa de filtração glomerular estimada) deve ser maior ou igual a 50 ml/min.

  • O clearance de creatinina (CrCl) será calculado pelo método de Cockcroft-Gault. CrCl (calculado) = (140 - Idade) x Massa (em quilogramas) x [0,85 se Mulher] 72 x Creatinina Sérica (em mg/dL).
  • A eGFR será calculada por qualquer uma das seguintes fórmulas bem estabelecidas: equações de modificação da dieta na doença renal (MDRD) ou doença renal crônica (CKD)-epidemiologia (EPI) (padrão institucional)
• O CrCl também pode ser determinado pela medição de uma coleta de urina de 24 horas. O CrCl medido deve ser maior ou igual a 50 ml/min.

Além de ter Mieloma Múltiplo Smoldering (SMM), os pacientes também devem ser classificados como 'SMM de alto risco' de acordo com os critérios da Mayo Clinic ou do Programa Espanhol de Estudio y Tratamiento de las Hemopatías Malignas (PETHEMA).

Os critérios estabelecidos por Rajkumar, Landgren, Mateos[14] também podem ser usados ​​para definir doença de alto risco, ou seja, células plasmáticas clonais da medula óssea maiores ou iguais a 10% e qualquer um ou mais dos seguintes:

• Proteína M sérica maior ou igual a 30g/L
• Imunoglobulina A (IgA) SMM
• Imunoparesia com redução de 2 isotipos de imunoglobulina não envolvidos
• Proporção de cadeia leve livre (FLC) envolvida/não envolvida no soro maior ou igual a 8 (mas menor que 100)
• Aumento progressivo no nível de proteína M (tipo de SMM em evolução; aumento na proteína M sérica maior ou igual a 25% em 2 avaliações sucessivas dentro de um período de 6 meses)
• Células plasmáticas clonais da medula óssea (BMPCs) 50%-60%
• Imunofenótipo de células plasmáticas (PCs) anormais (maior ou igual a 95% dos BMPCs são clonais) e redução de isotipos de imunoglobulina não envolvidos maior ou igual a 1
• t(4;14) ou del(17p) ou ganho 1q
• Aumento de PCs circulantes
• RM com anormalidades difusas ou 1 lesão focal
• PET-CT com lesão focal com hipercaptação sem destruição óssea osteolítica subjacente

Todos os participantes do estudo devem estar registrados no programa RevAssist obrigatório e estar dispostos e aptos a cumprir os requisitos da Estratégia de Avaliação e Mitigação de Riscos (REMS).

Os efeitos de carfilzomibe e lenalidomida no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Os agentes imunomoduladores usados ​​neste estudo (ou seja, lenalidomida) são conhecidos por serem teratogênicos. Mulheres com potencial para engravidar e homens devem concordar em usar métodos contraceptivos adequados. Mulheres com potencial para engravidar (FCBP) devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo dentro de 10 a 14 dias e novamente dentro de 24 horas antes de prescrever lenalidomida para o Ciclo 1 (as prescrições devem ser preenchidas dentro de 7 dias) e devem se comprometer com a abstinência contínua de relação heterossexual ou iniciar DOIS métodos anticoncepcionais aceitáveis, um método altamente eficaz e um método adicional eficaz AO MESMO TEMPO, pelo menos 28 dias antes de começar a tomar lenalidomida. A FCBP também deve concordar com o teste de gravidez em andamento. Os homens devem concordar em usar um preservativo de látex durante o contato sexual com um FCBP, mesmo que tenham feito uma vasectomia bem-sucedida. Todos os pacientes devem ser aconselhados no mínimo a cada 28 dias sobre as precauções de gravidez e os riscos de exposição fetal.

Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico imediatamente. Em relação ao carfilzomib, FCBP e seus parceiros devem concordar em usar pelo menos um método de contracepção eficaz por pelo menos 30 dias após a

última dose de carfilzomibe e os homens devem concordar em usar métodos contraceptivos e não doar esperma por pelo menos 90 dias após a última dose de carfilzomibe.

Capacidade do sujeito de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.

CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:

Pacientes que estão recebendo qualquer outro agente experimental.

Tratamento sistêmico concomitante ou terapia anterior dentro de 4 semanas para SMM

- O tratamento com corticosteróides para outras indicações é permitido

Pacientes com diagnóstico de MM conforme definido pelos critérios diagnósticos do IMWH de 2014.

Contra-indicação para qualquer medicação concomitante, incluindo antivirais, profilaxia de anticoagulação, profilaxia de lise tumoral ou hidratação administrada antes da terapia

História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante aos agentes carfilzomibe ou lenalidomida utilizados no estudo, como bortezomibe ou talidomida, além de pacientes com alergia conhecida ao éter sulfobutílico <=- ciclodextrina (Captisol).

Hipertensão ou diabetes não controlada

Fêmeas grávidas ou lactantes. As mulheres grávidas são excluídas deste estudo. Os efeitos de carfilzomibe em um feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. A lenalidomida é teratogênica com potencial desconhecido para efeitos abortivos. Mulheres que amamentam e mulheres que planejam amamentar não podem participar. Não foram conduzidos estudos de carfilzomib em mulheres a amamentar e não se sabe se é excretado no leite. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com Carfilzomibe/Lenalidomida, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com Carfilzomibe/Lenalidomida.

Doença cardiovascular significativa com sintomas Classe II, III ou IV da New York Heart Association (NYHA), ou cardiomegalia hipertrófica, ou cardiomegalia restritiva, ou infarto do miocárdio dentro de 3 meses antes da inscrição, ou angina instável, ou arritmia instável

Infecção ativa por hepatite B ou C

Tem doença gastrointestinal (GI) refratária com náusea/vômito refratário, doença inflamatória intestinal ou ressecção intestinal que impediria a absorção

Neuropatia significativa >Grau 2 no momento da primeira dose ou dentro de 14 dias após a inscrição.

Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou em curso, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina de peito instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais dentro de 2 semanas que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.

História de outra malignidade (além de carcinoma basocelular da pele ou carcinoma in situ do colo do útero), exceto se o paciente estiver livre de sintomas e sem terapia ativa por pelo menos 2 anos ou se, a critério clínico do investigador, o os riscos deste estudo não superam os benefícios potenciais caso a caso.

Cirurgia de grande porte dentro de 1 mês antes da inscrição.