Carfilzomib, lenalidomide en dexamethason voor smeulend multipel myeloom

• INSLUITINGSCRITERIA:

Patiënten moeten histologisch of cytologisch bevestigd smeulend multipel myeloom hebben, bevestigd door het laboratorium voor pathologie, nationaal kankerinstituut (NCI) of de afdeling laboratoriumgeneeskunde, klinisch centrum (CC) op basis van de criteria van de International Myeloma Working Group:

• Serum M-proteïne groter dan of gelijk aan 3 g/dl en/of beenmergplasmacellen groter dan of gelijk aan 10% en <60%
• Afwezigheid van bloedarmoede: hemoglobine >10 g/dl
• Afwezigheid van nierfalen: serumcreatinine < 2,0 mg/dL
• Afwezigheid van hypercalciëmie: Calcium (Ca) <10,5 mg/dl
• Afwezigheid van lytische botlaesie op röntgenfoto's, computertomografie (CT) of positronemissietomografie (PET)/CT en niet meer dan 1 laesie op spinale magnetische resonantiebeeldvorming (MRI). (OPMERKING: naar goeddunken van de onderzoeker kan PET/CT MRI vervangen bij patiënten die een contra-indicatie hebben voor MRI.)
• De verhouding betrokken-niet-betrokken lichte keten moet <100 zijn

Meetbare ziekte in de afgelopen 4 weken gedefinieerd door een van de volgende:

• Serum monoklonaal eiwit groter dan of gelijk aan 1,0 g/dl
• Urine monoklonaal eiwit >200 mg/24 uur
• Serum immunoglobuline vrije lichte keten >10 mg/dL EN abnormale kappa/lambda ratio

OPMERKING: vanaf amendement L (versiedatum 17-05-2018) is het primaire eindpunt minimale residuele ziekte (MRD(-) Complete Response (CR)-percentage; daarom, naar goeddunken van de hoofdonderzoeker, patiënten zonder meetbare ziekte ( bijv. M-spike <1) kan ook worden ingeschreven. Dit is in lijn met de meest recente International Myeloma Working Group (IMWG) responscriteria voor multipel myeloom (MM).

Leeftijd groter dan of gelijk aan 18 jaar. Omdat er momenteel geen gegevens over dosering of bijwerkingen beschikbaar zijn over het gebruik van carfilzomib in combinatie met lenalidomide bij patiënten <18 jaar, zijn kinderen uitgesloten van deze studie, maar kunnen ze in aanmerking komen voor toekomstige pediatrische onderzoeken.

Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus kleiner dan of gelijk aan 2 (Karnofsky groter dan of gelijk aan 60%).

Patiënten moeten een normale orgaan- en beenmergfunctie hebben, zoals hieronder gedefinieerd:

- absoluut aantal neutrofielen (ANC) groter dan of gelijk aan 1,0 K/uL

OPMERKING: Naar goeddunken van de onderzoeker kunnen patiënten met een ANC van 0,5 K/uL <1,0 K/uL ook worden ingeschreven als dit klinisch geschikt is (bijv. patiënten met een baseline neutropenie die chronisch is en geen complicaties veroorzaakt).

• bloedplaatjes groter dan of gelijk aan 75 K/uL
• hemoglobine groter dan of gelijk aan 8 g/dL (transfusies zijn toegestaan)
• totaal bilirubine minder dan of gelijk aan 1,5 keer de institutionele bovengrens van normaal
• aspartaataminotransferase (AST) serumglutamaat-oxaalazijnzuurtransaminase (SGOT)/alanineaminotransferase (ALT) serumglutamaat-pyruvaattransaminase (SGPT) minder dan of gelijk aan 3,0 maal de institutionele bovengrens van normaal

• Serumcreatinine lager dan of gelijk aan 1,5 x institutionele ULN. Als het serumcreatinine hoger is dan 1,5 x ULN, moet de creatinineklaring (CrCl) of de geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) (geschatte glomerulaire filtratiesnelheid) groter zijn dan of gelijk zijn aan 50 ml/min.

  • De creatinineklaring (CrCl) wordt berekend volgens de Cockcroft-Gault-methode. CrCl (berekend) = (140 - leeftijd) x massa (in kilogram) x [0,85 indien vrouwelijk] 72 x serumcreatinine (in mg/dl).
  • eGFR wordt berekend met een van de volgende gevestigde formules: aanpassing van het dieet bij nierziekte (MDRD) of de chronische nierziekte (CKD) - epidemiologiesamenwerking (EPI) (institutionele standaard) vergelijkingen
• CrCl kan ook worden bepaald door een 24-uurs urineverzameling te meten. De gemeten CrCl moet groter zijn dan of gelijk zijn aan 50 ml/min.

Behalve dat ze smeulend multipel myeloom (SMM) hebben, moeten patiënten ook worden geclassificeerd als 'hoog-risico SMM' volgens de Mayo Clinic of Spaanse Programa de Estudio y Tratamiento de las Hemopatías Malignas (PETHEMA) criteria.

Criteria naar voren gebracht door Rajkumar, Landgren, Mateos[14] kunnen ook worden gebruikt om ziekten met een hoog risico te definiëren, namelijk klonale beenmergplasmacellen groter dan of gelijk aan 10% en een of meer van de volgende:

• Serum M-eiwit groter dan of gelijk aan 30g/L
• Immunoglobuline A (IgA) SMM
• Immunoparese met reductie van 2 niet-betrokken immunoglobuline-isotypen
• Serum betrokken/niet-betrokken vrije lichte keten (FLC) verhouding groter dan of gelijk aan 8 (maar kleiner dan 100)
• Progressieve toename van M-eiwitniveau (evoluerend type SMM; toename van M-eiwit in serum met meer dan of gelijk aan 25% bij 2 opeenvolgende evaluaties binnen een periode van 6 maanden)
• Klonale beenmergplasmacellen (BMPC's) 50%-60%
• Abnormaal immunofenotype van plasmacellen (PC's) (meer dan of gelijk aan 95% van de BMPC's is klonaal) en reductie van meer dan of gelijk aan 1 niet-betrokken immunoglobuline-isotypen
• t(4;14) of del(17p) of 1q winst
• Verhoogde circulerende pc's
• MRI met diffuse afwijkingen of 1 focale laesie
• PET-CT met focale laesie met verhoogde opname zonder onderliggende osteolytische botvernietiging

Alle deelnemers aan de studie moeten geregistreerd zijn in het verplichte RevAssist-programma en bereid en in staat zijn om te voldoen aan de vereisten van Risk Evaluation and Mitigation Strategy (REMS).

De effecten van carfilzomib en lenalidomide op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn niet bekend. Van de immunomodulerende middelen die in dit onderzoek zijn gebruikt (d.w.z. lenalidomide) is bekend dat ze teratogeen zijn. Vrouwen die zwanger kunnen worden en mannen moeten ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken. Vrouwen die zwanger kunnen worden (FCBP) moeten een negatieve zwangerschapstest in serum of urine hebben binnen 10 - 14 dagen en opnieuw binnen 24 uur voorafgaand aan het voorschrijven van lenalidomide voor Cyclus 1 (recepten moeten binnen 7 dagen worden ingevuld) en moeten zich ofwel committeren aan voortdurende onthouding van heteroseksuele gemeenschap of begin met TWEE aanvaardbare anticonceptiemethoden, een zeer effectieve methode en een extra effectieve methode TEGELIJKERTIJD, ten minste 28 dagen voordat ze begint met het innemen van lenalidomide. FCBP moet ook akkoord gaan met lopende zwangerschapstesten. Mannen moeten ermee instemmen een latexcondoom te gebruiken tijdens seksueel contact met een FCBP, zelfs als ze een succesvolle vasectomie hebben gehad. Alle patiënten moeten ten minste om de 28 dagen worden voorgelicht over voorzorgsmaatregelen tijdens de zwangerschap en de risico's van blootstelling van de foetus.

Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen. Met betrekking tot carfilzomib moeten FCBP en hun mannelijke partners overeenkomen om ten minste één methode van effectieve anticonceptie te gebruiken gedurende ten minste 30 dagen na de

laatste dosis carfilzomib en mannen moeten ermee instemmen anticonceptie te gebruiken en geen sperma te doneren gedurende ten minste 90 dagen na de laatste dosis carfilzomib.

Het vermogen van de proefpersoon om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen.

UITSLUITINGSCRITERIA:

Patiënten die andere onderzoeksagentia krijgen.

Gelijktijdige systemische behandeling of eerdere therapie binnen 4 weken voor SMM

- Behandeling met corticosteroïden voor andere indicaties is toegestaan

Patiënten met een diagnose van MM zoals gedefinieerd door de IMWH-diagnostische criteria van 2014.

Contra-indicatie voor gelijktijdige medicatie, waaronder antivirale middelen, antistollingsprofylaxe, tumorlysisprofylaxe of hydratatie voorafgaand aan de therapie

Voorgeschiedenis van allergische reacties die worden toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als carfilzomib of lenalidomide die in het onderzoek zijn gebruikt, zoals bortezomib of thalidomide, naast patiënten met een bekende allergie voor sulfobutylether <=- cyclodextrine (Captisol).

Ongecontroleerde hypertensie of diabetes

Zwangere of zogende vrouwtjes. Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie. De effecten van carfilzomib op een zich ontwikkelende menselijke foetus zijn niet bekend. Lenalidomide is teratogeen met onbekend potentieel voor abortieve effecten. Vrouwen die borstvoeding geven en vrouwen die borstvoeding willen geven mogen niet deelnemen. Er zijn geen studies met carfilzomib uitgevoerd bij vrouwen die borstvoeding geven en het is niet bekend of het wordt uitgescheiden in de moedermelk. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met Carfilzomib/Lenalidomide, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met Carfilzomib/Lenalidomide.

Aanzienlijke cardiovasculaire ziekte met symptomen van de New York Heart Association (NYHA) klasse II, III of IV, of hypertrofische cardiomegalie, of restrictieve cardiomegalie, of myocardinfarct binnen 3 maanden voorafgaand aan inschrijving, of onstabiele angina of onstabiele aritmie

Actieve hepatitis B- of C-infectie

Heeft refractaire gastro-intestinale (GI) ziekte met refractaire misselijkheid / braken, inflammatoire darmziekte of darmresectie die absorptie zou voorkomen

Significante neuropathie >Graad 2 op het moment van de eerste dosis of binnen 14 dagen na inschrijving.

Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties binnen 2 weken die de naleving van de studievereisten zouden beperken.

Voorgeschiedenis van andere maligniteiten (behalve basaalcelcarcinoom van de huid, of in situ cervixcarcinoom), behalve als de patiënt gedurende ten minste 2 jaar vrij van symptomen en zonder actieve therapie is geweest of als, naar klinisch oordeel van de onderzoeker, de de risico's van deze studie wegen niet op tegen de mogelijke voordelen van geval tot geval.

Grote operatie binnen 1 maand voorafgaand aan inschrijving.