Complément de dose de radiothérapie dans le traitement des lésions hypoxiques chez les patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules de stade III (RTEP-5)

Contexte Cette étude de phase II évaluera l'efficacité et l'innocuité d'un complément de dose de radiothérapie (boost) dans le traitement des lésions hypoxiques, mesurées par TEP/TDM au F-miso, chez des patients atteints d'un CPNPC de stade III non justiciable de la chirurgie et candidats à la chimioradiothérapie.

Il existe une justification théorique solide en faveur d'une augmentation de la dose de radiothérapie chez les patients atteints d'une tumeur pulmonaire hypoxique. La TEP F-miso permet l'identification et la localisation in vivo des zones tumorales hypoxiques, qui constituent une cible pour une dose totale accrue de radiothérapie. Des études préliminaires sur les cancers de la tête et du cou ont démontré la faisabilité et soutiennent le bénéfice médical de cette nouvelle approche. À ce jour, aucune étude portant sur des patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules n'a été réalisée.

Compte tenu des contraintes méthodologiques, nous proposons un plan Gehan optimisant le nombre de matières à inscrire et le budget.

L'équipe du projet travaille depuis de nombreuses années sur l'imagerie des cibles de radiothérapie pour le NSCLC au sein d'un groupe de recherche identifié par l'Institut National du Cancer (INCa) en 2005, et faisant partie de l'axe 3 du Cancéropôle Nord-Ouest (Pr. Grégoire - Pr Lartigau - Pr Vera)2. Ce projet a été présenté lors d'un colloque EORTC "Imagerie et radiothérapie" (organisé par le Dr Nestlé) le 28 mai 2010. Il a été approuvé par le Président de l'ESTRO (Prof. Gregoire) et les membres de la SFMN (Société Française de Médecine Nucléaire) et de la SFRO (Société Française de Radio-Oncologie) lors d'une Rencontre "Imagerie et Hypoxie" le 8 septembre 2010.

L'objectif de l'étude est d'évaluer l'efficacité et l'innocuité d'un complément de dose de radiothérapie (boost) dans cette condition médicale difficile pour laquelle seules des options de traitement limitées sont disponibles.

Objectif(s) de l'étude clinique Objectif principal : évaluer le taux de contrôle local après complément de dose dans les lésions hypoxiques [dose maximale sans que la fraction du volume pulmonaire total recevant plus de 20 Gy ne dépasse 30 % du poumon (V20)], tel que déterminé par F-miso PET/CT.

Objectifs secondaires :

• 3 mois et 1 an de toxicité
• Pourcentage de patients pour lesquels la dose de RT pourrait être augmentée
• Variation simultanée du métabolisme du glucose et de l'hypoxie au cours de la radiothérapie
• Valeur prédictive sur la probabilité de survie à 1 an des variations du métabolisme glucidique et de l'hypoxie au cours de la radiothérapie

Principaux critères d'inclusion

• Patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules de stade III candidats à une radiochimiothérapie curative
• L'inscription définitive est prononcée après réalisation d'une étude dosimétrique confirmant que les objectifs de dose (dose minimale de 60 Gy dans 99 % du volume cible) et les contraintes aux organes à risque peuvent être atteints.

Principaux critères d'évaluation

- Pourcentage de contrôle local évalué par CT (critères RECIST) et FDG PET/CT à 3 mois

Critères d'évaluation de l'hypoxie Analyse visuelle : centralisée via le réseau SFMN avec 3 lecteurs en aveugle dans les 8 jours (Richin, JCO 2006). Définition de l'hypoxie et décision concernant la dose de rappel.

Analyse quantitative : fraction hypoxique déterminée rétrospectivement (critères secondaires et étude ancillaire). Le Gross Target Volume (GTV) sera délimité sur les images FDG PET/CT en utilisant une méthode adaptative (Vauclin, PMB 2009). Le contour du GTV sera copié sur les images TEP F-miso après enregistrement. Les voxels avec un rapport signal sur bruit supérieur à 1,2 seront considérés comme le volume hypoxique.

Plan expérimental Hypothèse : augmenter le taux de contrôle local à 3 mois de 17 % à 40 %. Un plan Gehan en deux étapes sera mis en œuvre. L'hypothèse d'efficacité thérapeutique est π = 0,4 - Dans un premier temps, 6 patients recevront un boost de dose de radiothérapie sur les lésions hypoxiques. Si aucun contrôle local n'est observé chez ces 6 patients, l'essai sera arrêté (puissance 0,95). Dans une seconde étape, le nombre de patients à inclure sera déterminé en fonction du nombre de témoins locaux à l'étape 1, la précision souhaitée étant fixée à ε = 0,10 (n = 19 maximum).

Nombre de sujets requis 60 patients avec un passage significatif à l'imagerie TEP-FDG après chimiothérapie néo-adjuvante (75 pré-inclusion) seront inclus. Seule la moitié de ces 60 patients (30) devrait être définitivement éligible à la TEP F-miso identifiant les zones hypoxiques. Sur ces 30 patients éligibles, nous supposons que 5 ne seront pas évaluables, de sorte qu'un total de 25 patients évaluables seront évaluables.