Uzupełnienie dawki radioterapii w leczeniu zmian niedotlenieniowych u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca w III stopniu zaawansowania (RTEP-5)

Wstęp To badanie fazy II oceni skuteczność i bezpieczeństwo uzupełniającej dawki radioterapii (wzmocnienia) w leczeniu zmian niedotlenionych, mierzonych za pomocą F-miso PET/CT, u pacjentów z NSCLC w stopniu III niekwalifikujących się do operacji i kwalifikujących się do chemioradioterapii.

Istnieje mocne uzasadnienie teoretyczne przemawiające za zwiększeniem dawki radioterapii u chorych z niedotlenionym guzem płuca. F-miso PET umożliwia identyfikację in vivo i lokalizację niedotlenionych obszarów guza, które stanowią cel zwiększonej dawki całkowitej radioterapii. Wstępne badania nad nowotworami głowy i szyi wykazały wykonalność i potwierdzają korzyści medyczne tego nowatorskiego podejścia. Do tej pory nie przeprowadzono badań dotyczących pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca.

Biorąc pod uwagę ograniczenia metodologiczne, proponujemy plan Gehana optymalizujący liczbę przedmiotów do zapisania i budżet.

Zespół projektu od wielu lat pracuje nad obrazowaniem celów radioterapii NSCLC w ramach grupy badawczej zidentyfikowanej przez francuski Narodowy Instytut Raka (INCa) w 2005 r. Gregoire – prof. Lartigau – prof. Vera)2. Projekt ten został zaprezentowany na spotkaniu EORTC „Obrazowanie i radioterapia” (organizowanym przez dr Nestlé) w dniu 28 maja 2010 r. Został on zatwierdzony przez Prezesa ESTRO (prof. Gregoire) oraz członkami SFMN (Francuskiego Towarzystwa Medycyny Nuklearnej) i SFRO (Francuskiego Towarzystwa Radioterapii Onkologicznej) podczas spotkania „Obrazowanie i niedotlenienie” w dniu 8 września 2010 r.

Celem pracy jest ocena skuteczności i bezpieczeństwa dawki uzupełniającej (wzmocnienia) radioterapii w tej trudnej chorobie, w przypadku której dostępne są tylko ograniczone możliwości leczenia.

Cel(e) badania klinicznego Cel główny: ocena stopnia wyrównania miejscowego po uzupełnieniu dawki w zmianach niedotlenieniowych [maksymalna dawka bez ułamka całkowitej objętości płuc otrzymująca więcej niż 20 Gy przekraczająca 30% objętości płuca (V20)], jak określono za pomocą F-miso PET/CT.

Cele drugorzędne:

• Toksyczność 3 miesiące i 1 rok
• Odsetek pacjentów, u których można było zwiększyć dawkę RT
• Jednoczesna zmiana metabolizmu glukozy i niedotlenienie podczas radioterapii
• Wartość predykcyjna 1-letniego prawdopodobieństwa przeżycia zmian w metabolizmie glukozy i hipoksji podczas radioterapii

Główne kryteria włączenia

• Pacjenci z niedrobnokomórkowym rakiem płuca w III stopniu zaawansowania kwalifikują się do radykalnej radiochemioterapii
• Ostateczne włączenie następuje po zakończeniu badania dozymetrycznego potwierdzającego, że cele dawki (minimalna dawka 60 Gy w 99% objętości docelowej) i ograniczenia dla zagrożonych narządów mogą zostać osiągnięte.

Główne kryteria oceny

- Procent kontroli miejscowej oceniany za pomocą CT (kryteria RECIST) i FDG PET/CT po 3 miesiącach

Kryteria oceny niedotlenienia Analiza wizualna: scentralizowana za pośrednictwem sieci SFMN z 3 zaślepionymi czytelnikami w ciągu 8 dni (Richin, JCO 2006). Definicja hipoksji i decyzja o dawce przypominającej.

Analiza ilościowa: frakcja niedotlenienia określona retrospektywnie (drugorzędowe punkty końcowe i badanie pomocnicze). Docelowa objętość brutto (GTV) zostanie wyznaczona na obrazach FDG PET/CT przy użyciu metody adaptacyjnej (Vauclin, PMB 2009). Kontur GTV zostanie skopiowany na obrazy F-miso PET po rejestracji. Woksele o stosunku sygnału do szumu większym niż 1,2 będą uważane za objętość niedotlenienia.

Plan eksperymentu Założenie: zwiększenie wskaźnika kontroli miejscowej po 3 miesiącach z 17% do 40%. Zostanie wdrożony dwuetapowy plan Gehana. Założenie skuteczności terapeutycznej wynosi π = 0,4 - W pierwszym etapie 6 chorych otrzyma dawkę radioterapii na zmiany niedotlenione. Jeśli u tych 6 pacjentów nie zaobserwuje się kontroli miejscowej, badanie zostanie zatrzymane (moc 0,95). W drugim etapie liczba pacjentów, którzy mają zostać włączeni, zostanie określona zgodnie z liczbą lokalnych kontroli w etapie 1, przy czym pożądana precyzja jest ustawiona na ε = 0,10 (maksymalnie n = 19).

Liczba wymaganych pacjentów Uwzględnionych zostanie 60 pacjentów ze znacznym wychwytem w obrazowaniu FDG-PET po chemioterapii neoadjuwantowej (75 przed włączeniem). Oczekuje się, że tylko połowa z tych 60 pacjentów (30) będzie zdecydowanie kwalifikować się do F-miso PET identyfikującego obszary niedotlenienia. Spośród tych 30 kwalifikujących się pacjentów zakładamy, że 5 nie będzie podlegało ocenie, tak więc w sumie 25 pacjentów podlegających ocenie będzie podlegało ocenie.