Complemento de dosis de radioterapia en el tratamiento de lesiones hipóxicas en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico en estadio III (RTEP-5)

Antecedentes Este estudio de fase II evaluará la eficacia y la seguridad de un complemento de dosis de radioterapia (refuerzo) en el tratamiento de lesiones hipóxicas, medidas mediante F-miso PET/TC, en pacientes con NSCLC en estadio III no susceptibles de cirugía y candidatos a quimiorradioterapia.

Existe una sólida justificación teórica que respalda un aumento de la dosis de radioterapia en pacientes con tumor pulmonar hipóxico. F-miso PET permite la identificación y localización in vivo de áreas tumorales hipóxicas, que constituyen un objetivo para una mayor dosis total de radioterapia. Los estudios preliminares en cánceres de cabeza y cuello han demostrado la viabilidad y respaldan el beneficio médico de este nuevo enfoque. Hasta la fecha, no se han realizado estudios que investiguen a pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas.

Dadas las limitaciones metodológicas, proponemos un plan Gehan optimizando el número de asignaturas a matricular y el presupuesto.

El equipo del proyecto ha estado trabajando en la obtención de imágenes de objetivos de radioterapia para NSCLC durante muchos años dentro de un grupo de investigación identificado por el Instituto Nacional del Cáncer de Francia (INCa) en 2005, y parte del eje 3 de Northwest Canceropole (Prof. Gregoire - Prof. Lartigau - Prof. Vera)2. Este proyecto fue presentado en la reunión de la EORTC "Imagen y radioterapia" (organizada por Dr. Nestlé) el 28 de mayo de 2010. Ha sido aprobado por el Presidente de ESTRO (Prof. Gregoire) y los miembros de la SFMN (Sociedad Francesa de Medicina Nuclear) y de la SFRO (Sociedad Francesa de Oncología Radioterápica) durante una Reunión de "Imagen e Hipoxia" el 8 de septiembre de 2010.

El objetivo del estudio es evaluar la eficacia y la seguridad de un complemento de dosis de radioterapia (refuerzo) en esta difícil afección médica para la que solo se dispone de opciones de tratamiento limitadas.

Objetivo(s) del estudio clínico Objetivo principal: evaluar la tasa de control local después del complemento de dosis en lesiones hipóxicas [dosis máxima sin que la fracción del volumen pulmonar total que recibe más de 20 Gy supere el 30 % del pulmón (V20)], según lo determinado por F-miso PET/CT.

Objetivos secundarios:

• 3 meses y 1 año de toxicidad
• Porcentaje de pacientes en los que se podría aumentar la dosis de RT
• Variación simultánea del metabolismo de la glucosa e hipoxia durante la radioterapia
• Valor predictivo sobre la probabilidad de supervivencia a 1 año de las variaciones en el metabolismo de la glucosa y la hipoxia durante la radioterapia

Principales criterios de inclusión

• Pacientes con cáncer de pulmón no microcítico estadio III candidatos a radioquimioterapia curativa
• La inclusión definitiva se concede tras la realización de un estudio dosimétrico que confirme que se pueden alcanzar los objetivos de dosis (dosis mínima de 60 Gy en el 99 % del volumen objetivo) y las restricciones a los órganos en riesgo.

Principales criterios de evaluación

- Porcentaje de control local evaluado por TC (criterios RECIST) y FDG PET/TC a los 3 meses

Criterios de evaluación de la hipoxia Análisis visual: centralizado a través de la red SFMN con 3 lectores ciegos en 8 días (Richin, JCO 2006). Definición de hipoxia y decisión sobre la dosis de refuerzo.

Análisis cuantitativo: fracción hipóxica determinada retrospectivamente (criterios de valoración secundarios y estudio auxiliar). El Volumen objetivo bruto (GTV) se delineará en imágenes FDG PET/CT utilizando un método adaptativo (Vauclin, PMB 2009). El contorno del GTV se copiará en imágenes F-miso PET después del registro. Los vóxeles con una relación señal/ruido superior a 1,2 se considerarán como volumen hipóxico.

Plan experimental Supuesto: aumentar la tasa de control local a 3 meses del 17% al 40%. Se implementará un plan Gehan de dos etapas. La suposición de eficacia terapéutica es π = 0,4 - En la primera etapa, 6 pacientes recibirán un refuerzo de dosis de radioterapia en las lesiones hipóxicas. Si no se observa control local en estos 6 pacientes, se detendrá el ensayo (potencia 0,95). En una segunda etapa se determinará el número de pacientes a incluir en función del número de controles locales en la etapa 1, fijándose la precisión deseada en ε = 0,10 (n=19 máximo).

Número de sujetos requeridos Se incluirán 60 pacientes con captación significativa en las imágenes FDG-PET después de la quimioterapia neoadyuvante (75 antes de la inclusión). Se espera que solo la mitad de estos 60 pacientes (30) sean definitivamente elegibles para la PET con F-miso que identifique áreas hipóxicas. De estos 30 pacientes elegibles, asumimos que 5 no serán evaluables, por lo que un total de 25 pacientes evaluables serán evaluables.