Complemento de Dose de Radioterapia no Tratamento de Lesões Hipóxicas em Pacientes com Câncer de Pulmão de Não Pequenas Células Estágio III (RTEP-5)

Antecedentes Este estudo de fase II avaliará a eficácia e a segurança de um complemento de dose de radioterapia (reforço) no tratamento de lesões hipóxicas, medido por F-miso PET/CT, em pacientes com estágio III NSCLC não passíveis de cirurgia e candidatos a quimiorradioterapia.

Existe uma forte fundamentação teórica que suporta um aumento da dose de radioterapia em pacientes com tumor pulmonar hipóxico. F-miso PET permite a identificação e localização in vivo de áreas tumorais hipóxicas, que constituem um alvo para uma dose total aumentada de radioterapia. Estudos preliminares em cânceres de cabeça e pescoço demonstraram a viabilidade e apóiam o benefício médico dessa nova abordagem. Até o momento, nenhum estudo investigando pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas foi realizado.

Dadas as restrições metodológicas, propomos um plano Gehan otimizando o número de disciplinas a serem matriculadas e o orçamento.

A equipe do projeto tem trabalhado em imagens de alvos de radioterapia para NSCLC por muitos anos dentro de um grupo de pesquisa identificado pelo French National Cancer Institute (INCa) em 2005, e parte do eixo 3 do Northwest Canceropole (Prof. Gregoire - Prof. Lartigau - Prof. Vera)2. Este projeto foi apresentado na reunião da EORTC "Imaging and radiotherapy" (organizada pelo Dr. Nestlé) em 28 de maio de 2010. Foi aprovado pelo Presidente da ESTRO (Prof. Gregoire) e os membros da SFMN (Sociedade Francesa de Medicina Nuclear) e da SFRO (Sociedade Francesa de Radiação Oncológica) durante uma Reunião "Imaging and Hypoxia" em 8 de setembro de 2010.

O objetivo do estudo é avaliar a eficácia e segurança de um complemento de dose de radioterapia (reforço) nesta difícil condição médica para a qual apenas opções limitadas de tratamento estão disponíveis.

Objetivo(s) do estudo clínico Objetivo principal: avaliar a taxa de controle local após complemento de dose em lesões hipóxicas [dose máxima sem que a fração do volume pulmonar total receba mais de 20 Gy superior a 30% do pulmão (V20)], conforme determinado por F-miso PET/CT.

Objetivos secundários:

• 3 meses e 1 ano de toxicidade
• Porcentagem de pacientes para os quais a dose de RT pode ser aumentada
• Variação simultânea do metabolismo da glicose e hipóxia durante a radioterapia
• Valor preditivo na probabilidade de sobrevivência de 1 ano das variações no metabolismo da glicose e hipóxia durante a radioterapia

Principais critérios de inclusão

• Pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas estágio III candidatos a radioquimioterapia curativa
• A inclusão final é concedida após a conclusão de um estudo dosimétrico confirmando que os objetivos de dose (dose mínima de 60 Gy em 99% do volume alvo) e restrições aos órgãos de risco podem ser alcançados.

Principais critérios de avaliação

- Porcentagem de controle local conforme avaliado por CT (critérios RECIST) e FDG PET/CT em 3 meses

Critérios de avaliação para hipóxia Análise visual: centralizada via rede SFMN com 3 leitores cegos em 8 dias (Richin, JCO 2006). Definição de hipóxia e decisão sobre a dose de reforço.

Análise quantitativa: fração hipóxica determinada retrospectivamente (endpoints secundários e estudo auxiliar). O Volume Alvo Bruto (GTV) será delineado em imagens FDG PET/CT usando um método adaptativo (Vauclin, PMB 2009). O contorno do GTV será copiado nas imagens F-miso PET após o registro. Voxels com uma relação sinal-ruído maior que 1,2 serão considerados como o volume hipóxico.

Plano experimental Premissa: aumentar a taxa de controle local em 3 meses de 17% para 40%. Um plano Gehan em duas etapas será implementado. A suposição de eficácia terapêutica é π = 0,4 - Na primeira etapa, 6 pacientes receberão um reforço da dose de radioterapia nas lesões hipóxicas. Se nenhum controle local for observado nesses 6 pacientes, o teste será interrompido (potência de 0,95). Em uma segunda etapa, o número de pacientes a serem incluídos será determinado de acordo com o número de controles locais na etapa 1, sendo a precisão desejada fixada em ε = 0,10 (n=19 máximo).

Número de sujeitos necessários 60 pacientes com captação significativa na imagem FDG-PET após quimioterapia neoadjuvante (75 pré-inclusão) serão incluídos. Espera-se que apenas metade desses 60 pacientes (30) sejam definitivamente elegíveis com F-miso PET identificando áreas hipóxicas. Desses 30 pacientes elegíveis, assumimos que 5 não serão avaliáveis, de modo que um total de 25 pacientes avaliáveis ​​será avaliável.