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PU-H71 chez les patients atteints de tumeurs solides et de lymphome non hodgkinien de bas grade qui n'ont pas répondu au traitement standard

6 septembre 2017 mis à jour par: Alice Chen, M.D., National Cancer Institute (NCI)

Étude de phase I de l'inhibiteur de Hsp90, PU-H71, chez des patients atteints de tumeurs solides réfractaires et de lymphome non hodgkinien de bas grade

Arrière-plan:

- Le PU-H71 est un médicament expérimental utilisé pour traiter le cancer. Il agit en bloquant une protéine dans les tumeurs. Lorsque cette protéine est bloquée, elle affecte d'autres protéines à l'intérieur de la cellule dont les cancers ont besoin pour se développer. Les chercheurs veulent étudier si le PU-H71 est un moyen sûr et efficace de traiter les tumeurs solides et le lymphome non hodgkinien.

Objectifs:

- Évaluer l'innocuité et l'efficacité du PU-H71 dans les tumeurs solides et les lymphomes non hodgkiniens n'ayant pas répondu aux traitements standards.

Admissibilité:

- Les personnes âgées d'au moins 18 ans qui ont des tumeurs solides ou un lymphome non hodgkinien qui n'ont pas répondu aux traitements standards.

Conception:

  • Les patients seront dépistés avec un examen physique, des antécédents médicaux, des tests sanguins et des études d'imagerie.
  • Les patients recevront PU-H71 en dose d'une heure les jours 1 et 8 d'un cycle de traitement de 21 jours. Le premier cycle de traitement se fera à l'hôpital afin que les patients puissent être suivis. Les prochains cycles de traitement se feront en ambulatoire.
  • Les patients subiront des analyses de sang et d'urine et des examens de la vue.
  • Les patients fourniront des échantillons de tumeurs pour étude.
  • Les patients auront des études d'imagerie pour surveiller la réponse tumorale au traitement.
  • Les patients continueront à prendre PU-H71 tant que les effets secondaires resteront tolérables et que leur tumeur ou leur lymphome ne s'aggravera pas. Les chercheurs de l'étude peuvent ajuster la dose si nécessaire.

Aperçu de l'étude

Statut

Résilié

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Arrière-plan:

-PU-H71 est un inhibiteur synthétique de HSP90 qui peut lier les conformations ouvertes et fermées de HSP90. Il démontre une rétention tumorale prolongée et une dégradation des protéines clientes, tout en étant rapidement éliminé des tissus normaux. Il a montré des réponses tumorales complètes et une sensibilité conservée au retraitement in vivo.

Objectifs principaux:

  • Établir l'innocuité et la tolérabilité du PU-H71 administré une fois par semaine, 2 semaines sur 3, chez les patients atteints de tumeurs solides réfractaires et de lymphome non hodgkinien (LNH) de bas grade.
  • Établir la dose maximale tolérée (MTD) et la dose recommandée de phase 2 (RP2D) de PU-H71 administré une fois par semaine, 2 semaines sur 3, chez les patients atteints de tumeurs solides réfractaires et de LNH de bas grade.
  • Déterminer la pharmacocinétique du PU-H71 administré une fois par semaine, 2 semaines sur 3, chez des patients atteints de tumeurs solides réfractaires et de LNH de bas grade.

Objectifs secondaires :

  • Réaliser des études pharmacodynamiques pour déterminer l'effet du PU-H71 sur HSP70 dans le tissu tumoral, le sérum et les cellules mononucléaires du sang périphérique (PBMC) au MTD.
  • Réaliser des études pharmacodynamiques pour déterminer l'effet du PU-H71 sur les protéines clientes HSP90 dans le tissu tumoral au MTD.

Admissibilité:

-Les participants à l'étude doivent avoir une tumeur maligne solide histologiquement confirmée ou un lymphome non hodgkinien de bas grade qui a progressé ou récidivé après au moins une ligne de chimiothérapie ou pour lequel aucune option de traitement standard n'existe ; aucune thérapie dans les 4 semaines précédant l'entrée dans l'étude ; âge supérieur ou égal à 18 ans ; Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) inférieur ou égal à 2 ; espérance de vie > 3 mois ; et une fonction adéquate des organes et de la moelle. Les patients entrant dans la cohorte d'expansion au MTD doivent avoir une maladie se prêtant à une biopsie et être disposés à subir des biopsies avant et après le traitement.

Étudier le design:

  • Cette étude suivra une conception modifiée de titrage accéléré (Simon et al., 1997).
  • La phase accélérée se termine lorsqu'un patient présente une toxicité limitant la dose ou lorsque 2 patients présentent une toxicité liée au médicament de grade 2 au cours du premier cycle ; après quoi l'étude suivra la conception standard 3 + 3.
  • Le PU-H71 sera administré par voie intraveineuse pendant une heure, une fois par semaine, 2 semaines sur 3 (c'est-à-dire les jours 1 et 8) tous les 21 jours.
  • Des études pharmacocinétiques (PK) et pharmacodynamiques (PD) seront menées au cours du cycle 1. Jusqu'à 10 patients supplémentaires seront inscrits au MTD pour définir plus précisément la toxicité et effectuer des études de PD à cette dose ; des biopsies tumorales pré et post-traitement seront obligatoires pour ces patients.
  • Des tomodensitogrammes (TDM) seront effectués au départ et tous les 2 cycles (6 semaines) pour la restadification.
  • Jusqu'à 100 patients peuvent être traités.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

17

Phase

  • La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • États-Unis
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, États-Unis, 20892
        • National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans à 120 ans (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

  • CRITÈRE D'INTÉGRATION:
  • Les patients doivent avoir une tumeur maligne solide histologiquement documentée (confirmée au Laboratoire de pathologie du National Cancer Institute (NCI)) ou un lymphome non hodgkinien de bas grade métastatique ou non résécable, pour lequel il n'existe pas de mesures curatives standard, ou dont la maladie a a progressé ou récidivé après au moins une ligne de traitement standard.
  • Les patients doivent avoir une maladie mesurable ou évaluable.
  • Les patients doivent avoir terminé toute chimiothérapie, radiothérapie ou thérapie biologique supérieure ou égale à 4 semaines avant d'entrer dans l'étude (6 semaines pour les nitrosourées ou la mitomycine C).

Les patients doivent être supérieurs ou égaux à 2 semaines depuis toute administration antérieure d'un médicament à l'étude dans une étude de phase 0 (également appelée étude pré-phase I où une dose sous-thérapeutique de médicament est administrée). Les patients doivent avoir récupéré aux niveaux d'éligibilité suite à une toxicité antérieure ou à des événements indésirables. Les patients recevant des bisphosphonates pour n'importe quel cancer sont éligibles pour participer.

  • Âge supérieur ou égal à 18 ans.
  • Un statut de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) inférieur ou égal à 2.
  • Espérance de vie > 3 mois.

  • Les patients doivent avoir une fonction normale ou adéquate des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :

    • Nombre absolu de neutrophiles supérieur ou égal à 1 500/microL
    • Plaquettes supérieures ou égales à 100 000/microL
    • Bilirubine totale inférieure ou égale à 1,5 fois la limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN)
    • Aspartate aminotransférase (AST) sérum glutamique oxaloacétique transaminase (SGOT)/alanine aminotransférase (ALT) sérum glutamique pyruvique transaminase (SGPT) inférieure ou égale à 2,5 fois la LSN institutionnelle
    • Créatinine <1,5 fois la LSN ; OU
    • Créatinine mesurée supérieure ou égale à 60 mL/minute pour les patients dont la clairance de la créatinine est supérieure ou égale à 1,5 fois la LSN
  • Les effets du PU-H71 sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode hormonale ou barrière de contrôle des naissances ou abstinence) avant l'entrée à l'étude, pendant la durée de la participation à l'étude et pendant 2 mois après la fin de l'étude. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif dans les 72 heures suivant l'inscription pour être éligibles. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à l'étude, le médecin traitant doit en être informé immédiatement. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel pour les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par PU-H71, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par PU-H71.

  • Pendant la phase d'expansion du protocole, les patients doivent avoir :

    • Maladie justiciable d'une biopsie
    • Volonté de subir des biopsies tumorales avant et après le traitement
  • Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé.

CRITÈRE D'EXCLUSION:

  • Les patients présentant des métastases cérébrales connues ou une méningite carcinomateuse sont exclus de cet essai clinique, à l'exception des patients dont l'état de la maladie métastatique cérébrale est resté stable pendant une période supérieure ou égale à 3 mois après le traitement des métastases cérébrales.
  • Patients atteints de maladies intercurrentes cliniquement significatives, y compris, mais sans s'y limiter, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque incontrôlée ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude.
  • Intervalle QT corrigé (QTc) > 450 msec pour les hommes et > 470 msec pour les femmes.
  • Les patients séropositifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) sous traitement antirétroviral combiné ne sont pas éligibles en raison du potentiel d'interactions pharmacocinétiques (PK) avec le PU-H71.
  • Les femmes enceintes ne sont pas éligibles car les effets du PU-H71 sur le fœtus humain en développement sont inconnus. L'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par PU-H71 car il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: Non randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation séquentielle
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: PU-H71
PU-H71 sera administré par voie intraveineuse (IV) pendant une heure, une fois par semaine, 2 semaines sur 3 (c'est-à-dire les jours 1 et 8) tous les 21 jours
Médicament: PU-H71
PU-H71 est un inhibiteur synthétique de HSP90 qui peut lier les conformations ouvertes et fermées de HSP90. Il démontre une rétention tumorale prolongée et une dégradation des protéines clientes, tout en étant rapidement éliminé des tissus normaux. Il a montré des réponses tumorales complètes et une sensibilité conservée au retraitement in vivo.

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Nombre de participants avec des toxicités limitant la dose (DLT) du cycle 1
Délai: Cycle 1 (21 jours)
Un DLT a été défini comme un événement indésirable survenu au cours du cycle 1, que l'on pensait être lié à l'administration du médicament à l'étude et qui répondait à l'un des critères suivants : toxicités non hématologiques de grade ≥ 3 (sauf diarrhée, nausées, vomissements sans traitement de soutien maximal ; alopécie), des toxicités hématologiques de grade 4 (à l'exception de la lymphopénie) et une toxicité oculaire de grade 2 qui n'a pas été ramenée à un grade ≤ 1 en 2 semaines. La survenue d'un DLT a entraîné une réduction de dose après résolution à un grade ≤ 2. Pas plus de 2 réductions de dose ont été autorisées par patient dans l'étude.
Cycle 1 (21 jours)
Nombre de participants présentant des événements indésirables potentiellement, probablement ou définitivement liés au médicament à l'étude
Délai: 3 ans et deux mois et 11 jours
La gravité des événements indésirables a été classée à l'aide des Critères communs de terminologie pour les événements indésirables (CTCAE) version 4.0. Événement indésirable (EI) léger de grade 1, EI modéré de grade 2, EI grave de grade 3, EI menaçant le pronostic vital ou invalidant de grade 4 et décès lié à l'EI de grade 5.
3 ans et deux mois et 11 jours
Dose maximale tolérée (MTD) de PU-H71
Délai: Cycle 1 (21 jours)
La MTD est le niveau de dose auquel pas plus de 1 patient sur 6 souffre de DLT au cours du premier cycle de traitement, et la dose inférieure à celle à laquelle au moins 2 (sur ≤ 6) patients souffrent de DLT à cause du médicament.
Cycle 1 (21 jours)

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Nombre de participants selon les critères d'évaluation de la meilleure réponse par réponse dans les critères de tumeurs solides (RECIST v1.1)
Délai: Au départ et toutes les 6 semaines jusqu'à 18 semaines
Nombre de participants selon les critères d'évaluation de la meilleure réponse par réponse dans les critères de tumeurs solides (RECIST v1.1) pour les lésions cibles et évalués par tomodensitométrie (CT) : réponse partielle (RP), diminution > = 30 % de la somme des diamètre le plus long des lésions cibles ; Maladie stable (SD), ni diminution suffisante pour se qualifier pour une réponse partielle ni augmentation suffisante pour se qualifier pour la progression de la maladie (POD) ; POD, augmentation de 20 % de la somme du diamètre le plus long des lésions cibles, ou augmentation mesurable d'une lésion non cible, ou apparition de nouvelles lésions ; Réponse complète (RC), Disparition de toutes les lésions cibles.
Au départ et toutes les 6 semaines jusqu'à 18 semaines
Nombre de jours de traitement
Délai: jusqu'à 126 jours
jusqu'à 126 jours
Concentration plasmatique maximale observée (Cmax)
Délai: Avant le début de la perfusion, 30 minutes après le début de la perfusion, 5 minutes avant la fin de la perfusion et à 1,5, 2, 3, 4, 7, 10 et 24 heures après le début de la perfusion le jour 1 pendant le cycle 1.
La concentration maximale (Cmax) a été déterminée par inspection visuelle des données de concentration en fonction du temps.
Avant le début de la perfusion, 30 minutes après le début de la perfusion, 5 minutes avant la fin de la perfusion et à 1,5, 2, 3, 4, 7, 10 et 24 heures après le début de la perfusion le jour 1 pendant le cycle 1.
Demi-vie terminale (T1/2)
Délai: Avant le début de la perfusion, 30 minutes après le début de la perfusion, 5 minutes avant la fin de la perfusion et à 1,5, 2, 3, 4, 7, 10 et 24 heures après le début de la perfusion le jour 1 pendant le cycle 1.
La demi-vie terminale (t1/2) a été dérivée des données de concentration plasmatique en fonction du temps.
Avant le début de la perfusion, 30 minutes après le début de la perfusion, 5 minutes avant la fin de la perfusion et à 1,5, 2, 3, 4, 7, 10 et 24 heures après le début de la perfusion le jour 1 pendant le cycle 1.
Aire sous la courbe concentration-temps de 0 à 24 heures [AUC(0-24)]
Délai: Avant le début de la perfusion, 30 minutes après le début de la perfusion, 5 minutes avant la fin de la perfusion et à 1,5, 2, 3, 4, 7, 10 et 24 heures après le début de la perfusion le jour 1 pendant le cycle 1.
L'aire sous la courbe concentration-temps du temps 0 à 24 heures a été estimée par des calculs de règles trapézoïdales
Avant le début de la perfusion, 30 minutes après le début de la perfusion, 5 minutes avant la fin de la perfusion et à 1,5, 2, 3, 4, 7, 10 et 24 heures après le début de la perfusion le jour 1 pendant le cycle 1.
Aire sous la courbe concentration-temps du temps 0 à l'infini [AUC(0-∞)]
Délai: Avant le début de la perfusion, 30 minutes après le début de la perfusion, 5 minutes avant la fin de la perfusion et à 1,5, 2, 3, 4, 7, 10 et 24 heures après le début de la perfusion le jour 1 pendant le cycle 1.
L'aire sous la courbe concentration-temps du temps 0 à l'infini a été estimée par des calculs de règles trapézoïdales
Avant le début de la perfusion, 30 minutes après le début de la perfusion, 5 minutes avant la fin de la perfusion et à 1,5, 2, 3, 4, 7, 10 et 24 heures après le début de la perfusion le jour 1 pendant le cycle 1.
Excrétion urinaire (%)
Délai: Chaque miction post-traitement le jour 1 du cycle 1
L'élimination du médicament a été étudiée par l'analyse d'une aliquote de l'urine totale recueillie en 24 h.
Chaque miction post-traitement le jour 1 du cycle 1
Autorisation
Délai: Avant le début de la perfusion, 30 minutes après le début de la perfusion, 5 minutes avant la fin de la perfusion et à 1,5, 2, 3, 4, 7, 10 et 24 heures après le début de la perfusion le jour 1 pendant le cycle 1.
La clairance a été calculée à partir de la dose de médicament et de l'ASC(0-∞).
Avant le début de la perfusion, 30 minutes après le début de la perfusion, 5 minutes avant la fin de la perfusion et à 1,5, 2, 3, 4, 7, 10 et 24 heures après le début de la perfusion le jour 1 pendant le cycle 1.

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

National Cancer Institute (NCI)

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Liens utiles

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

26 avril 2011

Achèvement primaire (Réel)

3 septembre 2014

Achèvement de l'étude (Réel)

3 septembre 2014

Dates d'inscription aux études

Première soumission

19 avril 2012

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

19 avril 2012

Première publication (Estimation)

20 avril 2012

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

4 octobre 2017

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

6 septembre 2017

Dernière vérification

1 septembre 2017

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • 110150
  • 11-C-0150

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

NON

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Oui

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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