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PU-H71 em pacientes com tumores sólidos e linfoma não Hodgkin de baixo grau que não responderam ao tratamento padrão

6 de setembro de 2017 atualizado por: Alice Chen, M.D., National Cancer Institute (NCI)

Estudo Fase I do Inibidor Hsp90, PU-H71, em Pacientes com Tumores Sólidos Refratários e Linfoma Não-Hodgkin de Baixo Grau

Fundo:

- PU-H71 é uma droga experimental usada para tratar o câncer. Funciona bloqueando uma proteína nos tumores. Quando esta proteína é bloqueada, ela afeta outras proteínas dentro da célula que o câncer precisa para crescer. Os pesquisadores querem estudar se o PU-H71 é uma maneira segura e eficaz de tratar tumores sólidos e linfoma não-Hodgkin.

Objetivos.

- Avaliar a segurança e eficácia do PU-H71 em tumores sólidos e linfoma não-Hodgkin que não responderam aos tratamentos padrão.

Elegibilidade:

- Indivíduos com pelo menos 18 anos de idade com tumores sólidos ou linfoma não-Hodgkin que não responderam aos tratamentos padrão.

Projeto:

  • Os pacientes serão selecionados com um exame físico, histórico médico, exames de sangue e estudos de imagem.
  • Os pacientes receberão PU-H71 como uma dose de 1 hora nos dias 1 e 8 de um ciclo de tratamento de 21 dias. O primeiro ciclo de tratamento será feito no hospital para que os pacientes possam ser monitorados. Os próximos ciclos de tratamento serão feitos em regime ambulatorial.
  • Os pacientes farão exames de sangue e urina e exames oftalmológicos.
  • Os pacientes fornecerão amostras de tumor para estudo.
  • Os pacientes terão estudos de imagem para monitorar a resposta do tumor ao tratamento.
  • Os pacientes continuarão a tomar PU-H71 enquanto os efeitos colaterais permanecerem toleráveis ​​e o tumor ou linfoma não piorar. Os pesquisadores do estudo podem ajustar a dose, se necessário.

Visão geral do estudo

Status

Rescindido

Condições

Intervenção / Tratamento

Descrição detalhada

Fundo:

-PU-H71 é um inibidor sintético de HSP90 que pode se ligar a conformações abertas e fechadas de HSP90. Ele demonstra a retenção prolongada do tumor e a degradação da proteína do cliente, enquanto é rapidamente eliminado dos tecidos normais. Mostrou respostas tumorais completas e manteve a sensibilidade ao retratamento in vivo.

Objetivos primários:

  • Estabelecer a segurança e a tolerabilidade do PU-H71 administrado uma vez por semana, 2 semanas em 3 horários, em pacientes com tumores sólidos refratários e linfoma não Hodgkin (NHL) de baixo grau.
  • Estabelecer a dose máxima tolerada (MTD) e a dose recomendada de fase 2 (RP2D) de PU-H71 administrado uma vez por semana, 2 semanas em 3 horários, em pacientes com tumores sólidos refratários e LNH de baixo grau.
  • Determinar a farmacocinética do PU-H71 administrado uma vez por semana, 2 semanas em 3 horários, em pacientes com tumores sólidos refratários e LNH de baixo grau.

Objetivos Secundários:

  • Realizar estudos farmacodinâmicos para verificar o efeito de PU-H71 em HSP70 em tecido tumoral, soro e células mononucleares de sangue periférico (PBMCs) no MTD.
  • Realizar estudos farmacodinâmicos para verificar o efeito do PU-H71 nas proteínas clientes HSP90 no tecido tumoral no MTD.

Elegibilidade:

- Os participantes do estudo devem ter malignidade de tumor sólido ou linfoma não-Hodgkin de baixo grau confirmado histologicamente que progrediu ou recidivou após pelo menos uma linha de quimioterapia ou para o qual não existe nenhuma opção de tratamento padrão; nenhuma terapia dentro de 4 semanas antes de entrar no estudo; idade maior ou igual a 18 anos; Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) menor ou igual a 2; expectativa de vida > 3 meses; e função adequada dos órgãos e da medula. Os pacientes que entram na coorte de expansão no MTD devem ter doença passível de biópsia com vontade de se submeter a biópsias pré e pós-tratamento.

Design de estudo:

  • Este estudo seguirá um projeto de titulação acelerada modificada (Simon et al., 1997).
  • A fase acelerada termina quando 1 paciente apresenta toxicidade limitante da dose ou 2 pacientes apresentam toxicidade relacionada à droga de Grau 2 durante o primeiro ciclo; após o qual o estudo seguirá o desenho padrão 3 + 3.
  • PU-H71 será administrado por via intravenosa durante uma hora, uma vez por semana, 2 semanas em 3 (ou seja, nos dias 1 e 8) a cada 21 dias.
  • Estudos de farmacocinética (PK) e farmacodinâmica (PD) serão conduzidos durante o ciclo 1. Até 10 pacientes adicionais serão inseridos no MTD para definir melhor a toxicidade e realizar estudos de DP nesta dose; biópsias tumorais pré e pós-tratamento serão obrigatórias para esses pacientes.
  • As varreduras de tomografia computadorizada (TC) serão realizadas na linha de base e a cada 2 ciclos (6 semanas) para reestadiamento.
  • Até 100 pacientes podem ser tratados.

Tipo de estudo

Intervencional

Inscrição (Real)

17

Estágio

  • Fase 1

Contactos e Locais

Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.

Locais de estudo

  • Estados Unidos
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, Estados Unidos, 20892
        • National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike

Critérios de participação

Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.

Critérios de elegibilidade

Idades elegíveis para estudo

18 anos a 120 anos (Adulto, Adulto mais velho)

Aceita Voluntários Saudáveis

Não

Gêneros Elegíveis para o Estudo

Tudo

Descrição

  • CRITÉRIO DE INCLUSÃO:
  • Os pacientes devem ter histologicamente documentado (confirmado no Laboratório de Patologia, National Cancer Institute (NCI)) malignidade de tumor sólido ou linfoma não-Hodgkin de baixo grau que é metastático ou irressecável, para o qual não existem medidas curativas padrão, ou cuja doença foi progrediram ou recorreram seguindo pelo menos uma linha de terapia padrão.
  • Os pacientes devem ter doença mensurável ou avaliável.
  • Os pacientes devem ter concluído qualquer quimioterapia, radioterapia ou terapia biológica maior ou igual a 4 semanas antes de entrar no estudo (6 semanas para nitrosouréias ou mitomicina C).

Os pacientes devem ter mais ou igual a 2 semanas desde qualquer administração anterior de um medicamento do estudo em um estudo de Fase 0 (também referido como um estudo pré-Fase I em que uma dose subterapêutica do medicamento é administrada). Os pacientes devem ter recuperado os níveis de elegibilidade de toxicidade anterior ou eventos adversos. Os pacientes que recebem bisfosfonatos para qualquer tipo de câncer são elegíveis para participar.

  • Idade maior ou igual a 18 anos.
  • Um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) menor ou igual a 2.
  • Expectativa de vida > 3 meses.

  • Os pacientes devem ter função de órgão e medula normal ou adequada, conforme definido abaixo:

    • Contagem absoluta de neutrófilos maior ou igual a 1.500/microL
    • Plaquetas maiores ou iguais a 100.000/microL
    • Bilirrubina total menor ou igual a 1,5 vezes o limite superior normal institucional (LSN)
    • Aspartato aminotransferase (AST)transaminase oxaloacética glutâmica sérica (SGOT)/alanina aminotransferase (ALT) transaminase pirúvica glutâmica sérica (SGPT) menor ou igual a 2,5 vezes o LSN institucional
    • Creatinina <1,5 vezes LSN; OU
    • Creatinina medida maior ou igual a 60 mL/minuto para pacientes com níveis de creatinina depuração maiores ou iguais a 1,5 vezes o LSN
  • Os efeitos do PU-H71 no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão, as mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar contracepção adequada (hormonal ou método de barreira de controle de natalidade ou abstinência) antes da entrada no estudo, durante a participação no estudo e por 2 meses após a conclusão do estudo. Mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo dentro de 72 horas após a inscrição para serem elegíveis. Caso uma mulher engravide ou suspeite estar grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando do estudo, o médico assistente deve ser notificado imediatamente. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, para lactentes secundário ao tratamento da mãe com PU-H71, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com PU-H71.

  • Durante a fase de expansão do protocolo, os pacientes devem ter:

    • Doença passível de biópsia
    • Disposição para se submeter a biópsias tumorais pré e pós-tratamento
  • Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.

CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:

  • Os pacientes com metástases cerebrais conhecidas ou meningite carcinomatosa são excluídos deste ensaio clínico, com exceção dos pacientes cujo estado de doença metastática cerebral permaneceu estável por mais de ou igual a 3 meses após o tratamento das metástases cerebrais.
  • Pacientes com doenças intercorrentes clinicamente significativas, incluindo, entre outros, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca não controlada ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.
  • Intervalo QT corrigido (QTc) > 450 ms para homens e > 470 ms para mulheres.
  • Pacientes positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) em terapia antirretroviral combinada são inelegíveis devido ao potencial de interações farmacocinéticas (PK) com PU-H71.
  • As mulheres grávidas são inelegíveis porque os efeitos do PU-H71 no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. A amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com PU-H71, pois há um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes.

Plano de estudo

Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.

Como o estudo é projetado?

Detalhes do projeto

  • Finalidade Principal: Tratamento
  • Alocação: Não randomizado
  • Modelo Intervencional: Atribuição sequencial
  • Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)

Armas e Intervenções

Grupo de Participantes / Braço
Intervenção / Tratamento
Experimental: PU-H71
PU-H71 será administrado por via intravenosa (IV) durante uma hora, uma vez por semana, 2 semanas em 3 (ou seja, nos dias 1 e 8) a cada 21 dias
Medicamento: PU-H71
PU-H71 é um inibidor sintético de HSP90 que pode se ligar a conformações abertas e fechadas de HSP90. Ele demonstra a retenção prolongada do tumor e a degradação da proteína do cliente, enquanto é rapidamente eliminado dos tecidos normais. Mostrou respostas tumorais completas e manteve a sensibilidade ao retratamento in vivo.

O que o estudo está medindo?

Medidas de resultados primários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Número de participantes com toxicidades limitadoras de dose (DLTs) do Ciclo 1
Prazo: Ciclo 1 (21 dias)
Um DLT foi definido como um evento adverso que ocorreu durante o ciclo 1, foi considerado relacionado à administração do medicamento do estudo e atendeu a um dos seguintes critérios: grau ≥ 3 toxicidades não hematológicas (exceto diarreia, náusea, vômito sem terapia de suporte máxima ; alopecia), toxicidade hematológica de grau 4 (exceto linfopenia) e toxicidade ocular de grau 2 que não foi resolvida para ≤ grau 1 em 2 semanas. A ocorrência de um DLT resultou em uma redução de dose após resolução para grau ≤ 2. Não foram permitidas mais de 2 reduções de dose por paciente no estudo.
Ciclo 1 (21 dias)
Número de participantes com eventos adversos possivelmente, provavelmente ou definitivamente relacionados ao medicamento do estudo
Prazo: 3 anos e dois meses e 11 dias
A gravidade dos eventos adversos foi classificada usando o Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versão 4.0. Evento adverso (EA) leve de grau 1, EA moderado de grau 2, EA grave de grau 3, EA grave de grau 4 com risco de vida ou incapacitante e Grau 5 Morte relacionada a EA.
3 anos e dois meses e 11 dias
Dose Máxima Tolerada (MTD) de PU-H71
Prazo: Ciclo 1 (21 dias)
O MTD é o nível de dose em que não mais do que 1 de 6 pacientes experimentam DLT durante o primeiro ciclo de tratamento e a dose abaixo daquela em que pelo menos 2 (de ≤ 6) pacientes apresentam DLT como resultado da droga.
Ciclo 1 (21 dias)

Medidas de resultados secundários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Número de participantes de acordo com os critérios de avaliação de melhor resposta por resposta em critérios de tumores sólidos (RECIST v1.1)
Prazo: Linha de base e a cada 6 semanas até 18 semanas
Número de participantes de acordo com a melhor resposta por critérios de avaliação de resposta em critérios de tumores sólidos (RECIST v1.1) para lesões-alvo e avaliadas por tomografia computadorizada (CT): Resposta parcial (PR), > = diminuição de 30% na soma dos maior diâmetro das lesões-alvo; Doença Estável (SD), nem encolhimento suficiente para se qualificar para uma Resposta Parcial nem aumento suficiente para se qualificar para Progressão da Doença (POD); DPO, aumento de 20% na soma do maior diâmetro das lesões alvo, ou aumento mensurável em lesão não alvo, ou aparecimento de novas lesões; Resposta Completa (CR), Desaparecimento de todas as lesões-alvo.
Linha de base e a cada 6 semanas até 18 semanas
Número de dias em tratamento
Prazo: até 126 dias
até 126 dias
Concentração plasmática máxima observada (Cmax)
Prazo: Antes do início da infusão, 30 minutos após o início da infusão, 5 minutos antes do término da infusão e 1,5, 2, 3, 4, 7, 10 e 24 horas após o início da infusão no dia 1 durante o ciclo 1.
A concentração máxima (Cmax) foi determinada por inspeção visual dos dados de concentração versus tempo.
Antes do início da infusão, 30 minutos após o início da infusão, 5 minutos antes do término da infusão e 1,5, 2, 3, 4, 7, 10 e 24 horas após o início da infusão no dia 1 durante o ciclo 1.
Meia-vida terminal (T1/2)
Prazo: Antes do início da infusão, 30 minutos após o início da infusão, 5 minutos antes do término da infusão e 1,5, 2, 3, 4, 7, 10 e 24 horas após o início da infusão no dia 1 durante o ciclo 1.
A meia-vida terminal (t1/2) foi derivada dos dados de concentração plasmática versus tempo.
Antes do início da infusão, 30 minutos após o início da infusão, 5 minutos antes do término da infusão e 1,5, 2, 3, 4, 7, 10 e 24 horas após o início da infusão no dia 1 durante o ciclo 1.
Área sob a curva de concentração-tempo de 0 a 24 horas [AUC(0-24)]
Prazo: Antes do início da infusão, 30 minutos após o início da infusão, 5 minutos antes do término da infusão e 1,5, 2, 3, 4, 7, 10 e 24 horas após o início da infusão no dia 1 durante o ciclo 1.
A área sob a curva de concentração-tempo do tempo 0 a 24 horas foi estimada por cálculos de regra trapezoidal
Antes do início da infusão, 30 minutos após o início da infusão, 5 minutos antes do término da infusão e 1,5, 2, 3, 4, 7, 10 e 24 horas após o início da infusão no dia 1 durante o ciclo 1.
Área sob a curva de concentração-tempo do tempo 0 ao infinito [AUC(0-∞)]
Prazo: Antes do início da infusão, 30 minutos após o início da infusão, 5 minutos antes do término da infusão e 1,5, 2, 3, 4, 7, 10 e 24 horas após o início da infusão no dia 1 durante o ciclo 1.
A área sob a curva de concentração-tempo do tempo 0 ao infinito foi estimada por cálculos de regra trapezoidal
Antes do início da infusão, 30 minutos após o início da infusão, 5 minutos antes do término da infusão e 1,5, 2, 3, 4, 7, 10 e 24 horas após o início da infusão no dia 1 durante o ciclo 1.
Excreção urinária (%)
Prazo: Cada vazio pós-tratamento no dia 1 do ciclo 1
A eliminação da droga foi investigada pela análise de uma alíquota da urina total coletada em 24 h.
Cada vazio pós-tratamento no dia 1 do ciclo 1
Liberação
Prazo: Antes do início da infusão, 30 minutos após o início da infusão, 5 minutos antes do término da infusão e 1,5, 2, 3, 4, 7, 10 e 24 horas após o início da infusão no dia 1 durante o ciclo 1.
A depuração foi calculada a partir da dose do medicamento e AUC(0-∞).
Antes do início da infusão, 30 minutos após o início da infusão, 5 minutos antes do término da infusão e 1,5, 2, 3, 4, 7, 10 e 24 horas após o início da infusão no dia 1 durante o ciclo 1.

Colaboradores e Investigadores

É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.

Patrocinador

National Cancer Institute (NCI)

Publicações e links úteis

A pessoa responsável por inserir informações sobre o estudo fornece voluntariamente essas publicações. Estes podem ser sobre qualquer coisa relacionada ao estudo.

Publicações Gerais

Links úteis

Datas de registro do estudo

Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados ​​pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.

Datas Principais do Estudo

Início do estudo (Real)

26 de abril de 2011

Conclusão Primária (Real)

3 de setembro de 2014

Conclusão do estudo (Real)

3 de setembro de 2014

Datas de inscrição no estudo

Enviado pela primeira vez

19 de abril de 2012

Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ

19 de abril de 2012

Primeira postagem (Estimativa)

20 de abril de 2012

Atualizações de registro de estudo

Última Atualização Postada (Real)

4 de outubro de 2017

Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade

6 de setembro de 2017

Última verificação

1 de setembro de 2017

Mais Informações

Termos relacionados a este estudo

Palavras-chave

Termos MeSH relevantes adicionais

Outros números de identificação do estudo

  • 110150
  • 11-C-0150

Plano para dados de participantes individuais (IPD)

Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?

NÃO

Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo

Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA

Sim

Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA

Não

Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .

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