Denne siden ble automatisk oversatt og nøyaktigheten av oversettelsen er ikke garantert. Vennligst referer til engelsk versjon for en kildetekst.

PU-H71 hos pasienter med solide svulster og lavgradig non-Hodgkins lymfom som ikke har reagert på standardbehandling

6. september 2017 oppdatert av: Alice Chen, M.D., National Cancer Institute (NCI)

Fase I-studie av Hsp90-hemmeren, PU-H71, hos pasienter med refraktære solide svulster og lavgradig non-Hodgkins lymfom

Bakgrunn:

– PU-H71 er et eksperimentelt medikament som brukes til å behandle kreft. Det virker ved å blokkere et protein i svulster. Når dette proteinet er blokkert, påvirker det andre proteiner inne i cellen som kreftene trenger for å vokse. Forskere ønsker å studere om PU-H71 er en sikker og effektiv måte å behandle solide svulster og non-Hodgkins lymfom.

Mål:

- For å evaluere sikkerheten og effektiviteten til PU-H71 i solide svulster og non-Hodgkins lymfom som ikke har respondert på standardbehandlinger.

Kvalifisering:

- Personer over 18 år som har solide svulster eller non-Hodgkins lymfom som ikke har respondert på standardbehandlinger.

Design:

  • Pasienter vil bli screenet med en fysisk undersøkelse, medisinsk historie, blodprøver og bildeundersøkelser.
  • Pasienter vil motta PU-H71 som en 1-times dose på dag 1 og 8 i en 21-dagers behandlingssyklus. Den første behandlingssyklusen vil bli utført på sykehuset slik at pasientene kan overvåkes. De neste behandlingssyklusene vil bli utført på poliklinisk basis.
  • Pasienter vil ha blod- og urinprøver og øyeundersøkelser.
  • Pasienter vil gi tumorprøver for studier.
  • Pasienter vil ha bildeundersøkelser for å overvåke tumorrespons på behandling.
  • Pasienter vil fortsette å ta PU-H71 så lenge bivirkningene forblir tolerable og deres svulst eller lymfom ikke forverres. Studieforskere kan justere dosen om nødvendig.

Studieoversikt

Status

Avsluttet

Forhold

Intervensjon / Behandling

Detaljert beskrivelse

Bakgrunn:

-PU-H71 er en syntetisk HSP90-hemmer som kan binde både åpne og lukkede konformasjoner av HSP90. Den demonstrerer utvidet tumorretensjon og klientproteinnedbrytning, samtidig som den fjernes raskt fra normalt vev. Det har vist fullstendige tumorresponser og beholdt følsomhet for gjenbehandling in vivo.

Primære mål:

  • For å etablere sikkerheten og toleransen til PU-H71 administrert på en gang ukentlig, 2 uker av 3 tidsplan, hos pasienter med refraktære solide svulster og lavgradig non-Hodgkins lymfom (NHL).
  • For å etablere maksimal tolerert dose (MTD) og anbefalt fase 2-dose (RP2D) av PU-H71 administrert én gang i uken, 2 uker av 3, hos pasienter med refraktære solide svulster og lavgradig NHL.
  • For å bestemme farmakokinetikken til PU-H71 administrert på en gang ukentlig, 2 uker av 3 tidsplan, hos pasienter med refraktære solide svulster og lavgradig NHL.

Sekundære mål:

  • For å utføre farmakodynamiske studier for å fastslå PU-H71-effekt på HSP70 i tumorvev, serum og perifere mononukleære blodceller (PBMCs) ved MTD.
  • For å utføre farmakodynamiske studier for å fastslå PU-H71-effekt på HSP90-klientproteiner i tumorvev ved MTD.

Kvalifisering:

- Studiedeltakere må ha histologisk bekreftet solid tumor malignitet eller lavgradig non-Hodgkins lymfom som har progrediert eller gjentatt etter minst én linje med kjemoterapi eller som det ikke finnes standard behandlingsalternativ for; ingen terapi innen 4 uker før du går inn i studien; alder større enn eller lik 18 år; Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) mindre enn eller lik 2; forventet levealder > 3 måneder; og tilstrekkelig organ- og margfunksjon. Pasienter som går inn i ekspansjonskohorten ved MTD må ha sykdom som er mottakelig for biopsi med vilje til å gjennomgå biopsier før og etter behandling.

Studere design:

  • Denne studien vil følge et modifisert akselerert titreringsdesign (Simon et al., 1997).
  • Den akselererte fasen avsluttes når 1 pasient opplever en dosebegrensende toksisitet eller 2 pasienter opplever grad 2 legemiddelrelatert toksisitet i løpet av den første syklusen; hvoretter studien vil følge standard 3 + 3 design.
  • PU-H71 vil bli administrert intravenøst ​​over én time, én gang i uken, 2 uker av 3, (dvs. på dag 1 og 8) hver 21. dag.
  • Studier av farmakokinetikk (PK) og farmakodynamikk (PD) vil bli utført i løpet av syklus 1. Opptil 10 ekstra pasienter vil bli registrert ved MTD for å definere toksisitet ytterligere og utføre PD-studier ved denne dosen; tumorbiopsier før og etter behandling vil være obligatoriske for disse pasientene.
  • Computertomografi (CT)-skanninger vil bli utført ved baseline og hver 2. syklus (6 uker) for ny staging.
  • Opptil 100 pasienter kan behandles.

Studietype

Intervensjonell

Registrering (Faktiske)

17

Fase

  • Fase 1

Kontakter og plasseringer

Denne delen inneholder kontaktinformasjon for de som utfører studien, og informasjon om hvor denne studien blir utført.

Studiesteder

  • Forente stater
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, Forente stater, 20892
        • National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike

Deltakelseskriterier

Forskere ser etter personer som passer til en bestemt beskrivelse, kalt kvalifikasjonskriterier. Noen eksempler på disse kriteriene er en persons generelle helsetilstand eller tidligere behandlinger.

Kvalifikasjonskriterier

Alder som er kvalifisert for studier

18 år til 120 år (Voksen, Eldre voksen)

Tar imot friske frivillige

Nei

Kjønn som er kvalifisert for studier

Alle

Beskrivelse

  • INKLUSJONSKRITERIER:
  • Pasienter må ha histologisk dokumentert (bekreftet ved Laboratory of Pathology, National Cancer Institute (NCI)) solid tumor malignitet eller lavgradig non-Hodgkins lymfom som er metastatisk eller ikke-opererbart, som standard kurative tiltak ikke eksisterer for, eller hvis sykdom har progresjon eller gjentatt etter minst én linje med standardbehandling.
  • Pasienter må ha målbar eller evaluerbar sykdom.
  • Pasienter må ha fullført eventuell kjemoterapi, strålebehandling eller biologisk behandling mer enn eller lik 4 uker før de går inn i studien (6 uker for nitrosourea eller mitomycin C).

Pasienter må være mer enn eller lik 2 uker siden noen tidligere administrering av et studielegemiddel i en fase 0-studie (også referert til som en pre-fase I-studie der en subterapeutisk dose med legemiddel administreres). Pasienter må ha kommet seg til kvalifikasjonsnivåer fra tidligere toksisitet eller uønskede hendelser. Pasienter som mottar bisfosfonater for enhver kreftform er kvalifisert til å delta.

  • Alder over eller lik 18 år.
  • En Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus mindre enn eller lik 2.
  • Forventet levealder > 3 måneder.

  • Pasienter må ha normal eller adekvat organ- og margfunksjon som definert nedenfor:

    • Absolutt nøytrofiltall større enn eller lik 1500/mikroL
    • Blodplater større enn eller lik 100 000/mikroL
    • Totalt bilirubin mindre enn eller lik 1,5 ganger institusjonell øvre normalgrense (ULN)
    • Aspartataminotransferase (AST)serumglutaminoksaloeddiktransaminase (SGOT)/alaninaminotransferase (ALT) serumglutamisk pyrodruesyretransaminase (SGPT) mindre enn eller lik 2,5 ganger institusjonell ULN
    • Kreatinin <1,5 ganger ULN; ELLER
    • Målt kreatinin større enn eller lik 60 ml/minutt for pasienter med clearance kreatininnivåer større enn eller lik 1,5 ganger ULN
  • Effekten av PU-H71 på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn må kvinner i fertil alder og menn samtykke i å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon eller avholdenhet) før studiestart, så lenge studiedeltakelsen varer og i 2 måneder etter fullført studie. Kvinner i fertil alder må ha en negativ graviditetstest innen 72 timer etter påmelding for å være kvalifisert. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i studien, bør behandlende lege varsles umiddelbart. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for ammende spedbarn sekundært til behandling av mor med PU-H71, bør amming avbrytes hvis mor behandles med PU-H71.

  • Under utvidelsesfasen av protokollen må pasientene ha:

    • Sykdom mottakelig for biopsi
    • Vilje til å gjennomgå tumorbiopsier før og etter behandling
  • Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.

UTSLUTTELSESKRITERIER:

  • Pasienter med kjente hjernemetastaser eller karsinomatøs meningitt er ekskludert fra denne kliniske studien, med unntak av pasienter hvis hjernemetastatiske sykdomsstatus har holdt seg stabil i mer enn eller lik 3 måneder etter behandling av hjernemetastaser.
  • Pasienter med klinisk signifikante interkurrente sykdommer, inkludert, men ikke begrenset til, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, ukontrollert hjertearytmi eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelsen av studiekravene.
  • Korrigert QT-intervall (QTc) > 450 msek for menn og > 470 msek for kvinner.
  • Humant immunsviktvirus (HIV)-positive pasienter på antiretroviral kombinasjonsterapi er ikke kvalifisert på grunn av potensialet for farmakokinetiske (PK) interaksjoner med PU-H71.
  • Gravide kvinner er ikke kvalifisert fordi effekten av PU-H71 på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Amming bør avbrytes hvis mor behandles med PU-H71 siden det er en ukjent, men potensiell risiko for bivirkninger hos ammende spedbarn.

Studieplan

Denne delen gir detaljer om studieplanen, inkludert hvordan studien er utformet og hva studien måler.

Hvordan er studiet utformet?

Designdetaljer

  • Primært formål: Behandling
  • Tildeling: Ikke-randomisert
  • Intervensjonsmodell: Sekvensiell tildeling
  • Masking: Ingen (Open Label)

Våpen og intervensjoner

Deltakergruppe / Arm
Intervensjon / Behandling
Eksperimentell: PU-H71
PU-H71 vil bli administrert intravenøst ​​(IV) over én time, én gang ukentlig, 2 uker av 3, (dvs. på dag 1 og 8) hver 21. dag
Legemiddel: PU-H71
PU-H71 er en syntetisk HSP90-hemmer som kan binde både åpne og lukkede konformasjoner av HSP90. Den demonstrerer utvidet tumorretensjon og klientproteinnedbrytning, samtidig som den fjernes raskt fra normalt vev. Det har vist fullstendige tumorresponser og beholdt følsomhet for gjenbehandling in vivo.

Hva måler studien?

Primære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Antall deltakere med syklus 1 dosebegrensende toksisiteter (DLT)
Tidsramme: Syklus 1 (21 dager)
En DLT ble definert som en uønsket hendelse som oppsto under syklus 1, ble antatt å være relatert til studiemedikamentadministrasjon og oppfylte ett av følgende kriterier: grad ≥ 3 ikke-hematologisk toksisitet (unntatt diaré, kvalme, oppkast uten maksimal støttende terapi) ; alopecia), grad 4 hematologisk toksisitet (unntatt lymfopeni) og grad 2 okulær toksisitet som ikke gikk over til ≤ grad 1 innen 2 uker. Forekomst av en DLT resulterte i en dosereduksjon etter oppløsning til grad ≤ 2. Ikke mer enn 2 dosereduksjoner ble tillatt per pasient i studien.
Syklus 1 (21 dager)
Antall deltakere med uønskede hendelser muligens, sannsynlig eller definitivt relatert til studiemedisin
Tidsramme: 3 år og to måneder og 11 dager
Alvorlighetsgraden av bivirkninger ble gradert ved å bruke Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versjon 4.0. Grad 1 Mild bivirkning (AE), Grad 2 Moderat AE, Grad 3 Alvorlig AE, Grad 4 livstruende eller invalidiserende AE, og Grad 5 Død relatert til AE.
3 år og to måneder og 11 dager
Maksimal tolerert dose (MTD) av PU-H71
Tidsramme: Syklus 1 (21 dager)
MTD er dosenivået der ikke mer enn 1 av 6 pasienter opplever DLT i løpet av den første behandlingssyklusen, og dosen under den som minst 2 (av ≤ 6) pasienter har DLT som et resultat av medikamentet.
Syklus 1 (21 dager)

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Antall deltakere i henhold til evalueringskriterier for beste respons per respons i solide svulster (RECIST v1.1)
Tidsramme: Baseline og hver 6. uke opp til 18 uker
Antall deltakere i henhold til evalueringskriterier for beste respons per per respons i solide tumorer (RECIST v1.1) for mållesjoner og vurdert ved computertomografi (CT): Delvis respons (PR), >=30 % reduksjon i summen av lengste diameter av mållesjoner; Stabil sykdom (SD), verken tilstrekkelig krymping til å kvalifisere for en delvis respons eller tilstrekkelig økning til å kvalifisere for sykdomsprogresjon (POD); POD, 20 % økning i summen av den lengste diameteren til mållesjoner, eller en målbar økning i en ikke-mållesjon, eller utseendet av nye lesjoner; Fullstendig respons (CR), forsvinning av alle mållesjoner.
Baseline og hver 6. uke opp til 18 uker
Antall dager på behandling
Tidsramme: opptil 126 dager
opptil 126 dager
Maksimal observert plasmakonsentrasjon (Cmax)
Tidsramme: Før infusjonsstart, 30 minutter etter infusjonsstart, 5 minutter før fullført infusjon og 1,5, 2, 3, 4, 7, 10 og 24 timer etter infusjonsstart på dag 1 i syklus 1.
Den maksimale konsentrasjonen (Cmax) ble bestemt ved visuell inspeksjon av konsentrasjonen versus tidsdata.
Før infusjonsstart, 30 minutter etter infusjonsstart, 5 minutter før fullført infusjon og 1,5, 2, 3, 4, 7, 10 og 24 timer etter infusjonsstart på dag 1 i syklus 1.
Terminal halveringstid (T1/2)
Tidsramme: Før infusjonsstart, 30 minutter etter infusjonsstart, 5 minutter før fullført infusjon og 1,5, 2, 3, 4, 7, 10 og 24 timer etter infusjonsstart på dag 1 i syklus 1.
Den terminale halveringstiden (t1/2) ble utledet fra plasmakonsentrasjon vs. tidsdata.
Før infusjonsstart, 30 minutter etter infusjonsstart, 5 minutter før fullført infusjon og 1,5, 2, 3, 4, 7, 10 og 24 timer etter infusjonsstart på dag 1 i syklus 1.
Område under konsentrasjon-tidskurven fra tid 0 til 24 timer [AUC(0-24)]
Tidsramme: Før infusjonsstart, 30 minutter etter infusjonsstart, 5 minutter før fullført infusjon og 1,5, 2, 3, 4, 7, 10 og 24 timer etter infusjonsstart på dag 1 i syklus 1.
Areal under konsentrasjon-tidskurven fra tid 0 til 24 timer ble estimert ved hjelp av trapesregelberegninger
Før infusjonsstart, 30 minutter etter infusjonsstart, 5 minutter før fullført infusjon og 1,5, 2, 3, 4, 7, 10 og 24 timer etter infusjonsstart på dag 1 i syklus 1.
Område under konsentrasjon-tidskurven fra tid 0 til uendelig [AUC(0-∞)]
Tidsramme: Før infusjonsstart, 30 minutter etter infusjonsstart, 5 minutter før fullført infusjon og 1,5, 2, 3, 4, 7, 10 og 24 timer etter infusjonsstart på dag 1 i syklus 1.
Areal under konsentrasjon-tidskurven fra tid 0 til uendelig ble estimert ved beregninger av trapesregel
Før infusjonsstart, 30 minutter etter infusjonsstart, 5 minutter før fullført infusjon og 1,5, 2, 3, 4, 7, 10 og 24 timer etter infusjonsstart på dag 1 i syklus 1.
Urinutskillelse (%)
Tidsramme: Hver ugyldig etterbehandling på dag 1 av syklus 1
Eliminering av stoffet ble undersøkt ved analyse av en alikvot av den totale urinen samlet i 24 timer.
Hver ugyldig etterbehandling på dag 1 av syklus 1
Klarering
Tidsramme: Før infusjonsstart, 30 minutter etter infusjonsstart, 5 minutter før fullført infusjon og 1,5, 2, 3, 4, 7, 10 og 24 timer etter infusjonsstart på dag 1 i syklus 1.
Clearance ble beregnet fra legemiddeldose og AUC(0-∞).
Før infusjonsstart, 30 minutter etter infusjonsstart, 5 minutter før fullført infusjon og 1,5, 2, 3, 4, 7, 10 og 24 timer etter infusjonsstart på dag 1 i syklus 1.

Samarbeidspartnere og etterforskere

Det er her du vil finne personer og organisasjoner som er involvert i denne studien.

Sponsor

National Cancer Institute (NCI)

Publikasjoner og nyttige lenker

Den som er ansvarlig for å legge inn informasjon om studien leverer frivillig disse publikasjonene. Disse kan handle om alt relatert til studiet.

Generelle publikasjoner

Hjelpsomme linker

Studierekorddatoer

Disse datoene sporer fremdriften for innsending av studieposter og sammendragsresultater til ClinicalTrials.gov. Studieposter og rapporterte resultater gjennomgås av National Library of Medicine (NLM) for å sikre at de oppfyller spesifikke kvalitetskontrollstandarder før de legges ut på det offentlige nettstedet.

Studer hoveddatoer

Studiestart (Faktiske)

26. april 2011

Primær fullføring (Faktiske)

3. september 2014

Studiet fullført (Faktiske)

3. september 2014

Datoer for studieregistrering

Først innsendt

19. april 2012

Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene

19. april 2012

Først lagt ut (Anslag)

20. april 2012

Oppdateringer av studieposter

Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)

4. oktober 2017

Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene

6. september 2017

Sist bekreftet

1. september 2017

Mer informasjon

Begreper knyttet til denne studien

Nøkkelord

Ytterligere relevante MeSH-vilkår

Andre studie-ID-numre

  • 110150
  • 11-C-0150

Plan for individuelle deltakerdata (IPD)

Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?

NEI

Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter

Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt

Ja

Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt

Nei

Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .

Abonnere