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PU-H71 en pacientes con tumores sólidos y linfoma no Hodgkin de bajo grado que no han respondido al tratamiento estándar

6 de septiembre de 2017 actualizado por: Alice Chen, M.D., National Cancer Institute (NCI)

Estudio Fase I del Inhibidor de Hsp90, PU-H71, en Pacientes con Tumores Sólidos Refractarios y Linfoma No Hodgkin de Bajo Grado

Fondo:

- PU-H71 es un fármaco experimental utilizado para tratar el cáncer. Actúa bloqueando una proteína en los tumores. Cuando esta proteína se bloquea, afecta a otras proteínas dentro de la célula que los cánceres necesitan para crecer. Los investigadores quieren estudiar si PU-H71 es una forma segura y eficaz de tratar los tumores sólidos y el linfoma no Hodgkin.

Objetivos:

- Evaluar la seguridad y eficacia de PU-H71 en tumores sólidos y linfoma no Hodgkin que no han respondido a tratamientos estándar.

Elegibilidad:

- Individuos de al menos 18 años de edad que tienen tumores sólidos o linfoma no Hodgkin que no han respondido a los tratamientos estándar.

Diseño:

  • Los pacientes serán evaluados con un examen físico, historial médico, análisis de sangre y estudios de imágenes.
  • Los pacientes recibirán PU-H71 en una dosis de 1 hora los días 1 y 8 de un ciclo de tratamiento de 21 días. El primer ciclo de tratamiento se realizará en el hospital para que los pacientes puedan ser monitoreados. Los próximos ciclos de tratamiento se realizarán de forma ambulatoria.
  • A los pacientes se les realizarán análisis de sangre y orina y exámenes de la vista.
  • Los pacientes proporcionarán muestras de tumores para su estudio.
  • Los pacientes se someterán a estudios por imágenes para controlar la respuesta del tumor al tratamiento.
  • Los pacientes continuarán tomando PU-H71 mientras los efectos secundarios sean tolerables y su tumor o linfoma no empeore. Los investigadores del estudio pueden ajustar la dosis si es necesario.

Descripción general del estudio

Estado

Terminado

Condiciones

Intervención / Tratamiento

Descripción detallada

Fondo:

-PU-H71 es un inhibidor sintético de HSP90 que puede unir conformaciones abiertas y cerradas de HSP90. Demuestra una retención prolongada del tumor y una degradación de la proteína del cliente, mientras se elimina rápidamente de los tejidos normales. Ha mostrado respuestas tumorales completas y sensibilidad retenida al retratamiento in vivo.

Objetivos principales:

  • Establecer la seguridad y tolerabilidad de PU-H71 administrado una vez a la semana, 2 semanas de 3, en pacientes con tumores sólidos refractarios y linfoma no Hodgkin (LNH) de bajo grado.
  • Establecer la dosis máxima tolerada (MTD) y la dosis de fase 2 recomendada (RP2D) de PU-H71 administrada una vez a la semana, 2 semanas de 3, en pacientes con tumores sólidos refractarios y LNH de bajo grado.
  • Determinar la farmacocinética de PU-H71 administrado una vez a la semana, 2 semanas de 3, en pacientes con tumores sólidos refractarios y LNH de bajo grado.

Objetivos secundarios:

  • Realizar estudios farmacodinámicos para determinar el efecto de PU-H71 sobre HSP70 en tejido tumoral, suero y células mononucleares de sangre periférica (PBMC) en el MTD.
  • Realizar estudios farmacodinámicos para determinar el efecto de PU-H71 sobre proteínas cliente HSP90 en tejido tumoral en el MTD.

Elegibilidad:

-Los participantes del estudio deben tener una neoplasia maligna de tumor sólido confirmada histológicamente o un linfoma no Hodgkin de bajo grado que haya progresado o recidivado después de al menos una línea de quimioterapia o para el cual no exista una opción de tratamiento estándar; ninguna terapia dentro de las 4 semanas anteriores al ingreso al estudio; edad mayor o igual a 18 años; Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) menor o igual a 2; esperanza de vida > 3 meses; y función adecuada de órganos y médula. Los pacientes que ingresan en la cohorte de expansión en el MTD deben tener una enfermedad susceptible de biopsia y estar dispuestos a someterse a biopsias previas y posteriores al tratamiento.

Diseño del estudio:

  • Este estudio seguirá un diseño de titulación acelerada modificado (Simon et al., 1997).
  • La fase acelerada finaliza cuando 1 paciente experimenta una toxicidad limitante de la dosis o 2 pacientes experimentan toxicidad relacionada con el fármaco de grado 2 durante el primer ciclo; después de lo cual el estudio seguirá el diseño estándar 3 + 3.
  • PU-H71 se administrará por vía intravenosa durante una hora, una vez por semana, 2 semanas de 3 (es decir, los días 1 y 8) cada 21 días.
  • Los estudios de farmacocinética (PK) y farmacodinámica (PD) se realizarán durante el ciclo 1. Se ingresarán hasta 10 pacientes adicionales en el MTD para definir mejor la toxicidad y realizar estudios de DP con esta dosis; Las biopsias tumorales previas y posteriores al tratamiento serán obligatorias para estos pacientes.
  • Se realizarán tomografías computarizadas (TC) al inicio del estudio y cada 2 ciclos (6 semanas) para la reclasificación.
  • Se pueden tratar hasta 100 pacientes.

Tipo de estudio

Intervencionista

Inscripción (Actual)

17

Fase

  • Fase 1

Contactos y Ubicaciones

Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.

Ubicaciones de estudio

  • Estados Unidos
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, Estados Unidos, 20892
        • National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike

Criterios de participación

Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.

Criterio de elegibilidad

Edades elegibles para estudiar

18 años a 120 años (Adulto, Adulto Mayor)

Acepta Voluntarios Saludables

No

Géneros elegibles para el estudio

Todos

Descripción

  • CRITERIOS DE INCLUSIÓN:
  • Los pacientes deben tener documentado histológicamente (confirmado en el Laboratorio de Patología, Instituto Nacional del Cáncer (NCI)) tumor sólido maligno o linfoma no Hodgkin de bajo grado que sea metastásico o irresecable, para el cual no existen medidas curativas estándar, o cuya enfermedad haya progresó o recurrió después de al menos una línea de terapia estándar.
  • Los pacientes deben tener una enfermedad medible o evaluable.
  • Los pacientes deben haber completado cualquier quimioterapia, radioterapia o terapia biológica mayor o igual a 4 semanas antes de ingresar al estudio (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C).

Los pacientes deben haber pasado más o igual a 2 semanas desde cualquier administración previa de un fármaco del estudio en un estudio de Fase 0 (también conocido como estudio previo a la Fase I en el que se administra una dosis subterapéutica del fármaco). Los pacientes deben haberse recuperado a niveles de elegibilidad de toxicidad previa o eventos adversos. Los pacientes que reciben bisfosfonatos para cualquier tipo de cáncer son elegibles para participar.

  • Edad mayor o igual a 18 años.
  • Un estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) inferior o igual a 2.
  • Esperanza de vida > 3 meses.

  • Los pacientes deben tener una función normal o adecuada de los órganos y la médula, como se define a continuación:

    • Recuento absoluto de neutrófilos mayor o igual a 1500/microL
    • Plaquetas mayor o igual a 100.000/microL
    • Bilirrubina total menor o igual a 1,5 veces el límite superior institucional de la normalidad (LSN)
    • Aspartato aminotransferasa (AST) transaminasa glutámico oxaloacética sérica (SGOT)/alanina aminotransferasa (ALT) transaminasa glutámico pirúvica sérica (SGPT) inferior o igual a 2,5 veces el ULN institucional
    • Creatinina <1,5 veces ULN; O
    • Creatinina medida mayor o igual a 60 ml/minuto para pacientes con niveles de aclaramiento de creatinina mayores o iguales a 1,5 veces el ULN
  • Se desconocen los efectos de PU-H71 en el feto humano en desarrollo. Por esta razón, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera o abstinencia) antes de ingresar al estudio, durante la duración de la participación en el estudio y durante los 2 meses posteriores a la finalización del estudio. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa dentro de las 72 horas posteriores a la inscripción para ser elegibles. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en el estudio, se debe notificar de inmediato al médico tratante. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial para los lactantes secundario al tratamiento de la madre con PU-H71, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con PU-H71.

  • Durante la fase de expansión del protocolo, los pacientes deben tener:

    • Enfermedad susceptible de biopsia
    • Disposición a someterse a biopsias tumorales antes y después del tratamiento.
  • Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

CRITERIO DE EXCLUSIÓN:

  • Los pacientes con metástasis cerebrales conocidas o meningitis carcinomatosa están excluidos de este ensayo clínico, con la excepción de los pacientes cuyo estado de enfermedad metastásica cerebral ha permanecido estable durante 3 meses o más después del tratamiento de las metástasis cerebrales.
  • Pacientes con enfermedades intercurrentes clínicamente significativas, incluidas, entre otras, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca no controlada o enfermedades psiquiátricas/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
  • Intervalo QT corregido (QTc) > 450 ms para hombres y > 470 ms para mujeres.
  • Los pacientes positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que reciben terapia antirretroviral combinada no son elegibles debido al potencial de interacciones farmacocinéticas (PK) con PU-H71.
  • Las mujeres embarazadas no son elegibles porque se desconocen los efectos de PU-H71 en el feto humano en desarrollo. Se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con PU-H71, ya que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en los lactantes.

Plan de estudios

Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.

¿Cómo está diseñado el estudio?

Detalles de diseño

  • Propósito principal: Tratamiento
  • Asignación: No aleatorizado
  • Modelo Intervencionista: Asignación Secuencial
  • Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)

Armas e Intervenciones

Grupo de participantes/brazo
Intervención / Tratamiento
Experimental: PU-H71
PU-H71 se administrará por vía intravenosa (IV) durante una hora, una vez por semana, 2 semanas de 3 (es decir, los días 1 y 8) cada 21 días
Droga: PU-H71
PU-H71 es un inhibidor sintético de HSP90 que puede unir conformaciones abiertas y cerradas de HSP90. Demuestra una retención prolongada del tumor y una degradación de la proteína del cliente, mientras se elimina rápidamente de los tejidos normales. Ha mostrado respuestas tumorales completas y sensibilidad retenida al retratamiento in vivo.

¿Qué mide el estudio?

Medidas de resultado primarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Número de participantes con toxicidades limitantes de dosis (DLT) del ciclo 1
Periodo de tiempo: Ciclo 1 (21 días)
Una DLT se definió como un evento adverso que ocurrió durante el ciclo 1, se pensó que estaba relacionado con la administración del fármaco del estudio y cumplió uno de los siguientes criterios: toxicidades no hematológicas de grado ≥ 3 (excepto diarrea, náuseas, vómitos sin terapia de apoyo máxima). ; alopecia), toxicidades hematológicas de grado 4 (excepto linfopenia) y toxicidad ocular de grado 2 que no se resolvió a ≤ grado 1 en 2 semanas. La aparición de una DLT resultó en una reducción de la dosis luego de la resolución a un grado ≤ 2. No se permitieron más de 2 reducciones de dosis por paciente en el estudio.
Ciclo 1 (21 días)
Número de participantes con eventos adversos posiblemente, probablemente o definitivamente relacionados con el fármaco del estudio
Periodo de tiempo: 3 años y dos meses y 11 días
La gravedad de los eventos adversos se calificó utilizando los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) versión 4.0. Grado 1 Evento adverso (EA) leve, Grado 2 EA moderado, Grado 3 EA grave, Grado 4 EA potencialmente mortal o incapacitante y Grado 5 Muerte relacionada con el EA.
3 años y dos meses y 11 días
Dosis máxima tolerada (MTD) de PU-H71
Periodo de tiempo: Ciclo 1 (21 días)
La MTD es el nivel de dosis en el que no más de 1 de 6 pacientes experimentan DLT durante el primer ciclo de tratamiento, y la dosis por debajo de la cual al menos 2 (de ≤ 6) pacientes tienen DLT como resultado del fármaco.
Ciclo 1 (21 días)

Medidas de resultado secundarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Número de participantes según los criterios de evaluación de mejor respuesta por respuesta en criterios de tumores sólidos (RECIST v1.1)
Periodo de tiempo: Inicial y cada 6 semanas hasta las 18 semanas
Número de participantes según los criterios de evaluación de la mejor respuesta por respuesta en los criterios de tumores sólidos (RECIST v1.1) para las lesiones diana y evaluadas mediante tomografía computarizada (TC): Respuesta parcial (PR), disminución >=30 % en la suma de los diámetro más largo de las lesiones diana; Enfermedad Estable (SD), ni reducción suficiente para calificar para una Respuesta Parcial ni aumento suficiente para calificar para Progresión de la Enfermedad (POD); POD, aumento del 20 % en la suma del diámetro más largo de las lesiones diana, o un aumento medible en una lesión no diana, o la aparición de nuevas lesiones; Respuesta Completa (RC), Desaparición de todas las lesiones diana.
Inicial y cada 6 semanas hasta las 18 semanas
Número de días en tratamiento
Periodo de tiempo: hasta 126 días
hasta 126 días
Concentración plasmática máxima observada (Cmax)
Periodo de tiempo: Antes del inicio de la infusión, 30 minutos después del inicio de la infusión, 5 minutos antes de completar la infusión y 1,5, 2, 3, 4, 7, 10 y 24 horas después del inicio de la infusión el día 1 durante el ciclo 1.
La concentración máxima (Cmax) se determinó mediante inspección visual de los datos de concentración frente al tiempo.
Antes del inicio de la infusión, 30 minutos después del inicio de la infusión, 5 minutos antes de completar la infusión y 1,5, 2, 3, 4, 7, 10 y 24 horas después del inicio de la infusión el día 1 durante el ciclo 1.
Vida media terminal (T1/2)
Periodo de tiempo: Antes del inicio de la infusión, 30 minutos después del inicio de la infusión, 5 minutos antes de completar la infusión y 1,5, 2, 3, 4, 7, 10 y 24 horas después del inicio de la infusión el día 1 durante el ciclo 1.
La semivida terminal (t1/2) se derivó de los datos de concentración plasmática frente al tiempo.
Antes del inicio de la infusión, 30 minutos después del inicio de la infusión, 5 minutos antes de completar la infusión y 1,5, 2, 3, 4, 7, 10 y 24 horas después del inicio de la infusión el día 1 durante el ciclo 1.
Área bajo la curva de concentración-tiempo desde el tiempo 0 hasta las 24 horas [AUC(0-24)]
Periodo de tiempo: Antes del inicio de la infusión, 30 minutos después del inicio de la infusión, 5 minutos antes de completar la infusión y 1,5, 2, 3, 4, 7, 10 y 24 horas después del inicio de la infusión el día 1 durante el ciclo 1.
El área bajo la curva de concentración-tiempo desde el tiempo 0 hasta las 24 horas se estimó mediante cálculos de regla trapezoidal
Antes del inicio de la infusión, 30 minutos después del inicio de la infusión, 5 minutos antes de completar la infusión y 1,5, 2, 3, 4, 7, 10 y 24 horas después del inicio de la infusión el día 1 durante el ciclo 1.
Área bajo la curva de concentración-tiempo desde el tiempo 0 hasta el infinito [AUC(0-∞)]
Periodo de tiempo: Antes del inicio de la infusión, 30 minutos después del inicio de la infusión, 5 minutos antes de completar la infusión y 1,5, 2, 3, 4, 7, 10 y 24 horas después del inicio de la infusión el día 1 durante el ciclo 1.
El área bajo la curva de concentración-tiempo desde el tiempo 0 hasta el infinito se estimó mediante cálculos de regla trapezoidal
Antes del inicio de la infusión, 30 minutos después del inicio de la infusión, 5 minutos antes de completar la infusión y 1,5, 2, 3, 4, 7, 10 y 24 horas después del inicio de la infusión el día 1 durante el ciclo 1.
Excreción urinaria (%)
Periodo de tiempo: Cada tratamiento posterior al vacío en el día 1 del ciclo 1
La eliminación del fármaco se investigó mediante el análisis de una alícuota del total de orina recogida en 24 h.
Cada tratamiento posterior al vacío en el día 1 del ciclo 1
Autorización
Periodo de tiempo: Antes del inicio de la infusión, 30 minutos después del inicio de la infusión, 5 minutos antes de completar la infusión y 1,5, 2, 3, 4, 7, 10 y 24 horas después del inicio de la infusión el día 1 durante el ciclo 1.
El aclaramiento se calculó a partir de la dosis del fármaco y el AUC(0-∞).
Antes del inicio de la infusión, 30 minutos después del inicio de la infusión, 5 minutos antes de completar la infusión y 1,5, 2, 3, 4, 7, 10 y 24 horas después del inicio de la infusión el día 1 durante el ciclo 1.

Colaboradores e Investigadores

Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.

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National Cancer Institute (NCI)

Publicaciones y enlaces útiles

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Publicaciones Generales

Enlaces Útiles

Fechas de registro del estudio

Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados ​​por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.

Fechas importantes del estudio

Inicio del estudio (Actual)

26 de abril de 2011

Finalización primaria (Actual)

3 de septiembre de 2014

Finalización del estudio (Actual)

3 de septiembre de 2014

Fechas de registro del estudio

Enviado por primera vez

19 de abril de 2012

Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad

19 de abril de 2012

Publicado por primera vez (Estimar)

20 de abril de 2012

Actualizaciones de registros de estudio

Última actualización publicada (Actual)

4 de octubre de 2017

Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad

6 de septiembre de 2017

Última verificación

1 de septiembre de 2017

Más información

Términos relacionados con este estudio

Palabras clave

Términos MeSH relevantes adicionales

Otros números de identificación del estudio

  • 110150
  • 11-C-0150

Plan de datos de participantes individuales (IPD)

¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?

NO

Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio

Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.

Sí

Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.

No

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