Denna sida har översatts automatiskt och översättningens korrekthet kan inte garanteras. Vänligen se engelsk version för en källtext.

PU-H71 hos patienter med solida tumörer och låggradigt non-Hodgkins lymfom som inte har svarat på standardbehandling

6 september 2017 uppdaterad av: Alice Chen, M.D., National Cancer Institute (NCI)

Fas I-studie av Hsp90-hämmaren, PU-H71, hos patienter med refraktära fasta tumörer och låggradigt non-Hodgkins lymfom

Bakgrund:

– PU-H71 är ett experimentellt läkemedel som används för att behandla cancer. Det fungerar genom att blockera ett protein i tumörer. När detta protein blockeras påverkar det andra proteiner inuti cellen som cancer behöver för att växa. Forskare vill studera om PU-H71 är ett säkert och effektivt sätt att behandla solida tumörer och non-Hodgkins lymfom.

Mål:

- Att utvärdera säkerheten och effektiviteten av PU-H71 i solida tumörer och non-Hodgkins lymfom som inte har svarat på standardbehandlingar.

Behörighet:

- Individer som är minst 18 år gamla som har solida tumörer eller non-Hodgkins lymfom som inte har svarat på standardbehandlingar.

Design:

  • Patienterna kommer att screenas med en fysisk undersökning, medicinsk historia, blodprover och avbildningsstudier.
  • Patienterna kommer att få PU-H71 som en 1-timmesdos dag 1 och 8 i en 21-dagars behandlingscykel. Den första behandlingscykeln kommer att göras på sjukhuset så att patienterna kan övervakas. Nästa behandlingscykler kommer att göras på poliklinisk basis.
  • Patienterna kommer att ha blod- och urinprover och synundersökningar.
  • Patienterna kommer att tillhandahålla tumörprover för studier.
  • Patienterna kommer att genomgå avbildningsstudier för att övervaka tumörens svar på behandlingen.
  • Patienter kommer att fortsätta att ta PU-H71 så länge som biverkningarna förblir acceptabla och deras tumör eller lymfom inte förvärras. Studieforskare kan justera dosen om det behövs.

Studieöversikt

Status

Avslutad

Betingelser

Intervention / Behandling

Detaljerad beskrivning

Bakgrund:

-PU-H71 är en syntetisk HSP90-hämmare som kan binda både öppna och slutna konformationer av HSP90. Den visar förlängd tumörretention och nedbrytning av klientprotein, samtidigt som den snabbt rensas bort från normala vävnader. Det har visat fullständiga tumörsvar och bibehållit känslighet för återbehandling in vivo.

Primära mål:

  • För att fastställa säkerheten och tolerabiliteten av PU-H71 administrerat en gång i veckan, 2 veckor av 3 schema, till patienter med refraktära solida tumörer och låggradigt non-Hodgkins lymfom (NHL).
  • Att fastställa den maximala tolererade dosen (MTD) och den rekommenderade fas 2-dosen (RP2D) av PU-H71 administrerad en gång i veckan, 2 veckor av 3, till patienter med refraktära solida tumörer och låggradig NHL.
  • För att bestämma farmakokinetiken för PU-H71 administrerat en gång i veckan, 2 veckor av 3 schema, hos patienter med refraktära solida tumörer och låggradig NHL.

Sekundära mål:

  • Att utföra farmakodynamiska studier för att fastställa PU-H71-effekt på HSP70 i tumörvävnad, serum och perifera mononukleära blodceller (PBMC) vid MTD.
  • Att utföra farmakodynamiska studier för att fastställa PU-H71-effekt på HSP90-klientproteiner i tumörvävnad vid MTD.

Behörighet:

- Studiedeltagare måste ha histologiskt bekräftad malignitet i solid tumör eller låggradigt non-Hodgkins lymfom som har fortskridit eller återkommit efter minst en linje av kemoterapi eller för vilket det inte finns något standardbehandlingsalternativ; ingen terapi inom 4 veckor före inträde i studien; ålder högre än eller lika med 18 år; Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) mindre än eller lika med 2; förväntad livslängd > 3 månader; och adekvat organ- och märgfunktion. Patienter som kommer in i expansionskohorten vid MTD måste ha sjukdom som är mottaglig för biopsi med villighet att genomgå biopsier före och efter behandling.

Studera design:

  • Denna studie kommer att följa en modifierad accelererad titreringsdesign (Simon et al., 1997).
  • Den accelererade fasen avslutas när 1 patient upplever en dosbegränsande toxicitet eller 2 patienter upplever läkemedelsrelaterad grad 2 toxicitet under den första cykeln; varefter studien följer standard 3 + 3 design.
  • PU-H71 kommer att administreras intravenöst under en timme, en gång i veckan, 2 veckor av 3, (dvs dag 1 och 8) var 21:e dag.
  • Farmakokinetik (PK) och farmakodynamik (PD) studier kommer att genomföras under cykel 1. Upp till 10 ytterligare patienter kommer att skrivas in på MTD för att ytterligare definiera toxicitet och utföra PD-studier vid denna dos; tumörbiopsier före och efter behandling kommer att vara obligatoriska för dessa patienter.
  • Datortomografi (CT) ska utföras vid baslinjen och varannan cykel (6 veckor) för omlagring.
  • Upp till 100 patienter kan behandlas.

Studietyp

Interventionell

Inskrivning (Faktisk)

17

Fas

  • Fas 1

Kontakter och platser

Det här avsnittet innehåller kontaktuppgifter för dem som genomför studien och information om var denna studie genomförs.

Studieorter

  • Förenta staterna
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, Förenta staterna, 20892
        • National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike

Deltagandekriterier

Forskare letar efter personer som passar en viss beskrivning, så kallade behörighetskriterier. Några exempel på dessa kriterier är en persons allmänna hälsotillstånd eller tidigare behandlingar.

Urvalskriterier

Åldrar som är berättigade till studier

18 år till 120 år (Vuxen, Äldre vuxen)

Tar emot friska volontärer

Nej

Kön som är behöriga för studier

Allt

Beskrivning

  • INKLUSIONSKRITERIER:
  • Patienter måste ha histologiskt dokumenterad (bekräftad vid Laboratory of Pathology, National Cancer Institute (NCI)) solid tumörmalignitet eller låggradigt non-Hodgkins lymfom som är metastaserande eller icke-opererbart, för vilka standardkurativa åtgärder inte finns, eller vars sjukdom har fortskridit eller återkommit efter minst en linje av standardterapi.
  • Patienter måste ha en mätbar eller utvärderbar sjukdom.
  • Patienter måste ha genomfört någon kemoterapi, strålbehandling eller biologisk behandling mer än eller lika med 4 veckor innan de påbörjade studien (6 veckor för nitrosoureas eller mitomycin C).

Patienterna måste vara längre än eller lika med 2 veckor sedan någon tidigare administrering av ett studieläkemedel i en fas 0-studie (även kallad en pre-fas I-studie där en subterapeutisk dos av läkemedel administreras). Patienterna måste ha återhämtat sig till behörighetsnivåer från tidigare toxicitet eller biverkningar. Patienter som får bisfosfonater för någon cancerform är berättigade att delta.

  • Ålder högre än eller lika med 18 år.
  • Prestationsstatus för en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) är mindre än eller lika med 2.
  • Förväntad livslängd > 3 månader.

  • Patienter måste ha normal eller adekvat organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan:

    • Absolut antal neutrofiler större än eller lika med 1 500/mikroL
    • Trombocyter större än eller lika med 100 000/mikroL
    • Totalt bilirubin mindre än eller lika med 1,5 gånger institutionell övre normalgräns (ULN)
    • Aspartataminotransferas (AST)serumglutamin-oxaloättiksyratransaminas (SGOT)/alaninaminotransferas (ALT) serumglutamin-pyrodruvtransaminas (SGPT) mindre än eller lika med 2,5 gånger institutionell ULN
    • Kreatinin <1,5 gånger ULN; ELLER
    • Uppmätt kreatinin högre än eller lika med 60 ml/minut för patienter med clearance kreatininnivåer större än eller lika med 1,5 gånger ULN
  • Effekterna av PU-H71 på det växande mänskliga fostret är okända. Av denna anledning måste kvinnor i fertil ålder och män gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell eller barriärmetod för preventivmedel eller abstinens) före studiestart, under hela studiedeltagandet och i 2 månader efter avslutad studie. Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt graviditetstest inom 72 timmar efter inskrivningen för att vara berättigade. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänka att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i studien ska den behandlande läkaren meddelas omedelbart. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för ammande spädbarn sekundärt till behandling av modern med PU-H71, bör amningen avbrytas om mamman behandlas med PU-H71.

  • Under expansionsfasen av protokollet måste patienterna ha:

    • Sjukdom mottaglig för biopsi
    • Vilja att genomgå tumörbiopsier före och efter behandling
  • Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke.

EXKLUSIONS KRITERIER:

  • Patienter med kända hjärnmetastaser eller karcinomatös meningit exkluderas från denna kliniska prövning, med undantag för patienter vars hjärnmetastaserande sjukdomsstatus har förblivit stabil i mer än eller lika med 3 månader efter behandling av hjärnmetastaserna.
  • Patienter med kliniskt signifikanta interkurrenta sjukdomar, inklusive men inte begränsat till symptomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, okontrollerad hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven.
  • Korrigerat QT-intervall (QTc) > 450 ms för män och > 470 ms för kvinnor.
  • Humant immunbristvirus (HIV)-positiva patienter på antiretroviral kombinationsterapi är inte berättigade på grund av potentialen för farmakokinetiska (PK) interaktioner med PU-H71.
  • Gravida kvinnor är inte berättigade eftersom effekterna av PU-H71 på det växande mänskliga fostret är okända. Amning bör avbrytas om mamman behandlas med PU-H71 eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn.

Studieplan

Det här avsnittet ger detaljer om studieplanen, inklusive hur studien är utformad och vad studien mäter.

Hur är studien utformad?

Designdetaljer

  • Primärt syfte: Behandling
  • Tilldelning: Icke-randomiserad
  • Interventionsmodell: Sekventiell tilldelning
  • Maskning: Ingen (Open Label)

Vapen och interventioner

Deltagargrupp / Arm
Intervention / Behandling
Experimentell: PU-H71
PU-H71 kommer att administreras intravenöst (IV) under en timme, en gång i veckan, 2 veckor av 3, (dvs dag 1 och 8) var 21:e dag
Läkemedel: PU-H71
PU-H71 är en syntetisk HSP90-hämmare som kan binda både öppna och slutna konformationer av HSP90. Den visar förlängd tumörretention och nedbrytning av klientprotein, samtidigt som den snabbt rensas bort från normala vävnader. Det har visat fullständiga tumörsvar och bibehållit känslighet för återbehandling in vivo.

Vad mäter studien?

Primära resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
Antal deltagare med dosbegränsande toxicitet i cykel 1 (DLT)
Tidsram: Cykel 1 (21 dagar)
En DLT definierades som en biverkning som inträffade under cykel 1, ansågs vara relaterad till studieläkemedelsadministration och uppfyllde ett av följande kriterier: grad ≥ 3 icke-hematologiska toxiciteter (förutom diarré, illamående, kräkningar utan maximal stödjande terapi alopeci), grad 4 hematologisk toxicitet (förutom lymfopeni) och grad 2 okulär toxicitet som inte försvann till ≤ grad 1 inom 2 veckor. Förekomst av en DLT resulterade i en dosreduktion efter upplösning till grad ≤ 2. Inte mer än 2 dosreduktioner tillåts per patient i studien.
Cykel 1 (21 dagar)
Antal deltagare med biverkningar möjligen, sannolikt eller definitivt relaterade till studiedrogen
Tidsram: 3 år och två månader och 11 dagar
Allvarligheten av biverkningar graderades med hjälp av Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 4.0. Grad 1 Mild biverkning (AE), Grad 2 Måttlig AE, Grad 3 Svår AE, Grad 4 livshotande eller invalidiserande AE, och Grad 5 Död relaterad till AE.
3 år och två månader och 11 dagar
Maximal tolererad dos (MTD) av PU-H71
Tidsram: Cykel 1 (21 dagar)
MTD är den dosnivå vid vilken högst 1 av 6 patienter upplever DLT under den första behandlingscykeln, och dosen under den vid vilken minst 2 (av ≤ 6) patienter har DLT som ett resultat av läkemedlet.
Cykel 1 (21 dagar)

Sekundära resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
Antal deltagare enligt utvärderingskriterier för bästa svar per svar i solida tumörer (RECIST v1.1)
Tidsram: Baslinje och var 6:e ​​vecka upp till 18 veckor
Antal deltagare enligt utvärderingskriterier för bästa svar per svar i solida tumörer (RECIST v1.1) för målskador och bedömda med datortomografi (CT): Partiell respons (PR), >=30 % minskning av summan av längsta diameter av målskador; Stabil sjukdom (SD), varken tillräcklig krympning för att kvalificera sig för ett partiellt svar eller tillräcklig ökning för att kvalificera sig för Progression of Disease (POD); POD, 20 % ökning av summan av den längsta diametern av målskador, eller en mätbar ökning av en icke-målskada, eller uppkomsten av nya lesioner; Komplett svar (CR), försvinnande av alla målskador.
Baslinje och var 6:e ​​vecka upp till 18 veckor
Antal dagar på behandling
Tidsram: upp till 126 dagar
upp till 126 dagar
Maximal observerad plasmakoncentration (Cmax)
Tidsram: Före infusionsstart, 30 minuter efter infusionsstart, 5 minuter före avslutad infusion och 1,5, 2, 3, 4, 7, 10 och 24 timmar efter infusionsstart dag 1 under cykel 1.
Den maximala koncentrationen (Cmax) bestämdes genom visuell inspektion av data om koncentrationen mot tiden.
Före infusionsstart, 30 minuter efter infusionsstart, 5 minuter före avslutad infusion och 1,5, 2, 3, 4, 7, 10 och 24 timmar efter infusionsstart dag 1 under cykel 1.
Terminal halveringstid (T1/2)
Tidsram: Före infusionsstart, 30 minuter efter infusionsstart, 5 minuter före avslutad infusion och 1,5, 2, 3, 4, 7, 10 och 24 timmar efter infusionsstart dag 1 under cykel 1.
Den terminala halveringstiden (t1/2) härleddes från data från plasmakoncentrationen kontra tid.
Före infusionsstart, 30 minuter efter infusionsstart, 5 minuter före avslutad infusion och 1,5, 2, 3, 4, 7, 10 och 24 timmar efter infusionsstart dag 1 under cykel 1.
Area under koncentration-tidskurvan från tid 0 till 24 timmar [AUC(0-24)]
Tidsram: Före infusionsstart, 30 minuter efter infusionsstart, 5 minuter före avslutad infusion och 1,5, 2, 3, 4, 7, 10 och 24 timmar efter infusionsstart dag 1 under cykel 1.
Arean under koncentration-tidskurvan från tid 0 till 24 timmar uppskattades genom trapetsformade regelberäkningar
Före infusionsstart, 30 minuter efter infusionsstart, 5 minuter före avslutad infusion och 1,5, 2, 3, 4, 7, 10 och 24 timmar efter infusionsstart dag 1 under cykel 1.
Area under koncentration-tidskurvan från tid 0 till oändlighet [AUC(0-∞)]
Tidsram: Före infusionsstart, 30 minuter efter infusionsstart, 5 minuter före avslutad infusion och 1,5, 2, 3, 4, 7, 10 och 24 timmar efter infusionsstart dag 1 under cykel 1.
Area under koncentration-tidskurvan från tid 0 till oändlighet uppskattades genom trapetsformade regelberäkningar
Före infusionsstart, 30 minuter efter infusionsstart, 5 minuter före avslutad infusion och 1,5, 2, 3, 4, 7, 10 och 24 timmar efter infusionsstart dag 1 under cykel 1.
Urinutsöndring (%)
Tidsram: Varje ogiltig efterbehandling på dag 1 av cykel 1
Eliminering av läkemedlet undersöktes genom analys av en alikvot av den totala urinen som samlats in under 24 timmar.
Varje ogiltig efterbehandling på dag 1 av cykel 1
Undanröjning
Tidsram: Före infusionsstart, 30 minuter efter infusionsstart, 5 minuter före avslutad infusion och 1,5, 2, 3, 4, 7, 10 och 24 timmar efter infusionsstart dag 1 under cykel 1.
Clearance beräknades från läkemedelsdos och AUC(0-∞).
Före infusionsstart, 30 minuter efter infusionsstart, 5 minuter före avslutad infusion och 1,5, 2, 3, 4, 7, 10 och 24 timmar efter infusionsstart dag 1 under cykel 1.

Samarbetspartners och utredare

Det är här du hittar personer och organisationer som är involverade i denna studie.

Sponsor

National Cancer Institute (NCI)

Publikationer och användbara länkar

Den som ansvarar för att lägga in information om studien tillhandahåller frivilligt dessa publikationer. Dessa kan handla om allt som har med studien att göra.

Allmänna publikationer

Användbara länkar

Studieavstämningsdatum

Dessa datum spårar framstegen för inlämningar av studieposter och sammanfattande resultat till ClinicalTrials.gov. Studieposter och rapporterade resultat granskas av National Library of Medicine (NLM) för att säkerställa att de uppfyller specifika kvalitetskontrollstandarder innan de publiceras på den offentliga webbplatsen.

Studera stora datum

Studiestart (Faktisk)

26 april 2011

Primärt slutförande (Faktisk)

3 september 2014

Avslutad studie (Faktisk)

3 september 2014

Studieregistreringsdatum

Först inskickad

19 april 2012

Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna

19 april 2012

Första postat (Uppskatta)

20 april 2012

Uppdateringar av studier

Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)

4 oktober 2017

Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna

6 september 2017

Senast verifierad

1 september 2017

Mer information

Termer relaterade till denna studie

Nyckelord

Ytterligare relevanta MeSH-villkor

Andra studie-ID-nummer

  • 110150
  • 11-C-0150

Plan för individuella deltagardata (IPD)

Planerar du att dela individuella deltagardata (IPD)?

NEJ

Läkemedels- och apparatinformation, studiedokument

Studerar en amerikansk FDA-reglerad läkemedelsprodukt

Ja

Studerar en amerikansk FDA-reglerad produktprodukt

Nej

Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .

Prenumerera