Un essai de phase I du vandétanib (AZD6474) et du sélumétinib (AZD6244) pour les tumeurs solides, y compris le cancer du poumon non à petites cellules (VanSel-1)
Un essai de phase I d'escalade de dose de Cancer Research UK sur le VEGFR oral et l'inhibiteur de l'EGFR, le vandétanib en association avec l'inhibiteur oral de MEK, le sélumétinib (VanSel-1) dans les tumeurs solides (escalade de dose) et le NSCLC (cohorte d'expansion).
Le but de cette étude est de déterminer si l'utilisation conjointe de deux médicaments appelés vandétanib et sélumétinib est efficace dans le traitement du cancer. La première partie de cette étude inclura des patients atteints de toute tumeur solide et la deuxième partie de cette étude inclura uniquement des patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules. Les quatre principaux objectifs de cette étude clinique sont de découvrir :
- Si les deux médicaments peuvent être administrés en toute sécurité aux patients lorsqu'ils sont administrés ensemble.
- La dose maximale qui peut être administrée en toute sécurité aux patients.
- En savoir plus sur les effets secondaires potentiels des médicaments et comment ils peuvent être gérés.
- Qu'arrive-t-il au vandétanib et au sélumétinib à l'intérieur du corps ?
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Description détaillée
Le but de cette étude de phase I est d'établir un profil d'innocuité et de toxicité de la combinaison de deux médicaments à l'étude ; vandétanib, un inhibiteur du VEGFR (Vascular Endothelial Growth Factor Receptor) et de l'EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor), avec le sélumétinib un inhibiteur de la MEK (Mitogen Activated Kinase).
C'est la première fois que les médicaments sont utilisés ensemble. Ces types de médicaments ont montré un effet dans le cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC).
L'étude est en deux parties; la phase d'escalade de dose et la phase d'expansion.
Dans la phase d'escalade de dose, 42 à 50 patients recevront différentes doses de vandétanib et des doses croissantes de sélumétinib afin d'établir une dose sûre à recommander pour la prochaine étape de l'étude. Les patients atteints de toute tumeur solide seront éligibles.
Dans la phase d'expansion, jusqu'à 30 patients recevront la dose recommandée dans la phase précédente. Seuls les patients atteints de NSCLC seront éligibles pour cette partie de l'étude.
La phase d'expansion cherchera à évaluer plus avant la sécurité de la combinaison de médicaments et l'activité anti-tumorale. Les patients de cette cohorte devront également consentir à des évaluations d'imagerie supplémentaires et à des biopsies tumorales facultatives.
Le traitement de l'étude est administré par voie orale ; comprimés de vandétanib une fois par jour et gélules de sélumétinib une fois par jour (OD)/deux fois par jour (BD). Le cycle 1 dure 42 jours. Les cycles suivants durent 28 jours. Les patients recevront un total de 6 cycles du traitement combiné. Si le patient n'a pas progressé après six cycles, il peut être traité pour d'autres cycles après approbation du promoteur.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- La phase 1
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Cambridge, Royaume-Uni
- Addenbrooke's Hospital
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Manchester, Royaume-Uni
- The Christie Hospital
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Newcastle, Royaume-Uni
- Freeman Hospital
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Oxford
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Headington, Oxford, Royaume-Uni
- Churchill Hospital
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Critère d'intégration:
- (Cohortes d'escalade de dose) Tumeur solide prouvée histologiquement ou cytologiquement pour laquelle aucun traitement conventionnel n'existe ou est refusé par le patient
(Cohorte d'expansion uniquement) Patients CBNPC histologiquement ou cytologiquement confirmés uniquement, pour lesquels aucun traitement conventionnel n'existe ou est refusé par le patient.
- Si seulement confirmée par cytologie, la biopsie de base est obligatoire pour qu'un patient soit éligible.
Pour que les patients atteints de CPNPC soient éligibles à la cohorte d'expansion, ils doivent avoir reçu :
- Une ligne antérieure de chimiothérapie et/ou
- Antécédents de chimiothérapie à base de platine et/ou
- Au moins un ancien inhibiteur de l'EGFR
- (Cohorte d'expansion uniquement) Maladie mesurable selon les critères RECIST Version 1.1 dans la version finale du protocole
- Espérance de vie d'au moins 12 semaines
- Statut de performance de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) de 0-1
- FEVG de base > 50 %
Indices hématologiques et biochimiques dans les plages indiquées ci-dessous. Ces mesures doivent être effectuées dans la semaine (Jour -7 à Jour -1) avant que le patient ne parte à l'étude.
Test de laboratoire Valeur requise
Hémoglobine (Hb) ≥ 9,0 g/dL
Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1,5 x 10^9/L
Numération plaquettaire ≥ 100 x 10^9 /L
Calcium sérique normal (ajusté)* 2,15-2,55 mmol/L
Magnésium sérique normal* 0,60-1,0 mmol/L
Potassium sérique normal > 4,0 mmol/L
Soit : Bilirubine sérique ≥ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) Cela ne s'applique pas aux patients atteints de la maladie de Gilbert.
Alanine amino-transférase (ALT) ou aspartate amino-transférase (AST) et phosphatase alcaline (ALP) ≤ 2,5 x LSN, sauf augmentation due à des métastases hépatiques, auquel cas jusqu'à 5 x LSN sont autorisés
Soit : Clairance de la créatinine calculée (à l'aide de la formule Wright ou C&G) > 50 mL/min
Ou : Mesure de la clairance isotopique** ≥ 50 mL/min (non corrigée)
INR ou aPTT < 1,5 x LSN
*ou plage normale selon le laboratoire local
** Résultat de la clairance isotopique à utiliser pour confirmer l'éligibilité si la méthode calculée C&G/Wright donne un DFG de = 50 mL/min.
*** Les valeurs thérapeutiques de l'INR (2,0-3,0) sont acceptables pour confirmer l'éligibilité des patients qui prennent de la warfarine en concomitance.
- 18 ans ou plus
- Capacité d'avaler et de retenir des médicaments oraux.
- Consentement éclairé écrit (signé et daté) et être capable de coopérer avec le traitement et le suivi
Critère d'exclusion:
- Radiothérapie (sauf pour des raisons palliatives), hormonothérapie, immunothérapie ou chimiothérapie au cours des 4 semaines précédentes (6 semaines pour les médicaments expérimentaux) avant le traitement.
- Les patients qui ont été retirés du traitement avec des agents ciblant l'EGFR en raison d'une toxicité inacceptable (un traitement antérieur avec ces agents est autorisé) et les patients dont la dose d'EGFR a été réduite de 50 % ou plus.
- Cohorte d'expansion uniquement : traitement antérieur avec tout agent ciblant MEK ou VEGFR
- Toute exposition antérieure à des inhibiteurs du RAS ou de la RAF
- Manifestations toxiques persistantes des traitements antérieurs. Les exceptions à cela sont l'alopécie ou certaines toxicités de grade 2, qui, de l'avis de l'investigateur et du Center for Drug Development (CDD), ne devraient pas exclure le patient.
- Métastases cérébrales symptomatiques (les patients doivent être stables pendant plus de 3 mois après le traitement par RT) ou compression de la moelle épinière.
- Patients atteints de maladie pulmonaire interstitielle.
- Les femmes enceintes ou allaitantes sont exclues. Les patientes en capacité de tomber enceinte qui ont un test de grossesse sérique ou urinaire négatif avant l'inscription et acceptent d'utiliser deux des trois formes de contraception combinée hautement efficaces suivantes (contraception hormonale orale, injectée ou implantée et préservatif, ont un dispositif intra-utérin dispositif et préservatif, diaphragme avec gel spermicide et préservatif) pendant quatre semaines avant d'entrer dans l'essai, pendant l'essai et pendant six mois après sont considérés comme éligibles.
- Patients de sexe masculin avec des partenaires en âge de procréer (sauf s'ils acceptent de prendre des mesures pour ne pas engendrer d'enfants en utilisant une forme de contraception hautement efficace [préservatif plus spermicide] pendant l'essai et pendant six mois après). Il faut conseiller aux hommes dont la partenaire est enceinte ou qui allaite d'utiliser une méthode de contraception barrière (par ex. préservatif plus gel spermicide) pour prévenir l'exposition du fœtus ou du nouveau-né.
- Chirurgie majeure dont le patient ne s'est pas encore remis.
- Présente un risque médical élevé en raison d'une maladie systémique non maligne, y compris une infection active non contrôlée.
- Connu pour être sérologiquement positif pour l'hépatite B, l'hépatite C ou le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
Conditions cardiaques comme suit :
Événement cardiovasculaire cliniquement significatif dans les 3 mois précédant l'entrée pour inclure :
- Infarctus du myocarde
- Angine nécessitant l'utilisation de nitrates plus d'une fois par semaine
- Syndrome de la veine cave supérieure
- Maladie cardiaque de classe II/III/IV (New York Heart Association [NYHA])
- Présence d'une maladie cardiaque qui, de l'avis de l'investigateur, augmente le risque d'arythmie ventriculaire.
- Antécédents d'arythmie symptomatique ou nécessitant un traitement (CTCAE V4.02), fibrillation auriculaire symptomatique ou non contrôlée malgré le traitement ou tachycardie ventriculaire soutenue asymptomatique. Les patients atteints de fibrillation auriculaire contrôlée par des médicaments sont autorisés.
- Hypertension non contrôlée (TA > 160/100 malgré un traitement optimal)
- Cardiomyopathie antérieure ou actuelle
- Fibrillation auriculaire avec fréquence cardiaque > 100 bpm
- QTcB > ou égal à 450 msec sur l'ECG de dépistage (Remarque : si un patient a un intervalle QTcB > ou égal à 450 msec sur l'ECG de dépistage, l'ECG de dépistage peut être répété deux fois [à au moins 24 heures d'intervalle]. Le QTcB moyen des trois ECG de dépistage doit être < 450 msec pour que le sujet soit éligible à l'étude.)
- Antécédents de syndrome du QT long congénital
- Antécédents de torsades de pointes (ou de tout médicament concomitant présentant un risque connu d'induire des torsades de pointes.)
- Médicaments concomitants qui sont de puissants inducteurs de la fonction CYP3A4, c'est-à-dire la rifampicine, la rifabutine, la phénytoïne, la carbamazépine, le phénobarbital et le millepertuis.
- Toute autre condition qui, de l'avis de l'investigateur, ne ferait pas du patient un bon candidat pour l'essai clinique (par ex. preuve d'une maladie systémique grave ou incontrôlée ou d'une affection concomitante ou pouvant affecter la capacité d'absorption des agents oraux).
- Tumeurs malignes actuelles d'autres types, à l'exception du carcinome in situ du col de l'utérus et du carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau correctement traité. Les survivants du cancer, qui ont suivi un traitement potentiellement curatif pour une tumeur maligne antérieure, n'ont aucune preuve de cette maladie depuis cinq ans ou plus et sont considérés comme présentant un risque négligeable de récidive, sont éligibles pour l'essai.
- Si un participant envisage de participer à une autre étude clinique interventionnelle, tout en prenant part à cette étude de phase I. La participation à une étude observationnelle serait acceptable.
Conditions ophtalmologiques comme suit :
- Antécédents actuels ou passés de décollement de l'épithélium pigmentaire rétinien (RPED) / rétinopathie séreuse centrale (CSR) ou occlusion veineuse rétinienne.
- Pression intraoculaire (PIO) > 21 mmHg ou glaucome non contrôlé (quelle que soit la PIO).
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: TRAITEMENT
- Répartition: NON_RANDOMIZED
- Modèle interventionnel: SINGLE_GROUP
- Masquage: AUCUN
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Cohorte 1 de la phase d'escalade de dose (dose à l'état d'équilibre de 100 mg de vandétanib une fois par jour + 25 mg de sélumétinib une fois par jour)
Augmentation de la dose pour déterminer la dose et le calendrier recommandés pour l'évaluation de phase 2 du vandétanib et du sélumétinib.
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Cycle 1 : dose de vandétanib plus élevée (initiale) de 300 mg une fois par jour (jours 1 à 4) suivie d'une dose de vandétanib à l'état d'équilibre de 100 mg une fois par jour (jours 5 à 14) suivie d'une dose de vandétanib à l'état d'équilibre de 100 mg une fois par jour + 25 mg de sélumétinib BD (28 jours). Le cycle 1 dure 42 jours. À partir du cycle 2 : dose de vandétanib à l'état d'équilibre de 100 mg 1 fois par jour + 25 mg de sélumétinib BD (28 jours). A partir du cycle 2, les cycles durent 28 jours. Les patients seront autorisés à recevoir 6 cycles. Si le patient bénéficie toujours cliniquement sans toxicité inacceptable, l'investigateur peut alors demander au promoteur la poursuite du traitement. Cycle 1 : dose de vandétanib plus élevée (initiale) de 300 mg une fois par jour (jours 1 à 4) suivie d'une dose de vandétanib à l'état d'équilibre de 100 mg une fois par jour (jours 5 à 14) suivie d'une dose de vandétanib à l'état d'équilibre de 100 mg une fois par jour + 50 mg de sélumétinib BD (28 jours). Le cycle 1 dure 42 jours. À partir du cycle 2 : dose de vandétanib à l'état d'équilibre de 100 mg une fois par jour + 50 mg de sélumétinib BD (28 jours). A partir du cycle 2, les cycles durent 28 jours. Les patients seront autorisés à recevoir 6 cycles. Si le patient bénéficie toujours cliniquement sans toxicité inacceptable, l'investigateur peut alors demander au promoteur la poursuite du traitement. Cycle 1 : dose de vandétanib plus élevée (initiale) de 300 mg une fois par jour (jours 1 à 4) suivie d'une dose de vandétanib à l'état d'équilibre de 100 mg une fois par jour (jours 5 à 14) suivie d'une dose de vandétanib à l'état d'équilibre de 100 mg une fois par jour + 75 mg de sélumétinib BD (28 jours). Le cycle 1 dure 42 jours. À partir du cycle 2 : dose de vandétanib à l'état d'équilibre de 100 mg 1 fois par jour + 75 mg de sélumétinib BD (28 jours). A partir du cycle 2, les cycles durent 28 jours. Les patients seront autorisés à recevoir 6 cycles. Si le patient bénéficie toujours cliniquement sans toxicité inacceptable, l'investigateur peut alors demander au promoteur la poursuite du traitement. Cycle 1 : dose de vandétanib plus élevée (initiale) de 300 mg une fois par jour (jours 1 à 4) suivie d'une dose de vandétanib à l'état d'équilibre de 100 mg une fois par jour (jours 5 à 14) suivie d'une dose de vandétanib à l'état d'équilibre de 100 mg une fois par jour + 100 mg de sélumétinib 1 fois par jour (28 jours). Le cycle 1 dure 42 jours. À partir du cycle 2 : dose de vandétanib à l'état d'équilibre de 100 mg 1 fois par jour + 100 mg de sélumétinib 1 fois par jour (28 jours). A partir du cycle 2, les cycles durent 28 jours. Les patients seront autorisés à recevoir 6 cycles. Si le patient bénéficie toujours cliniquement sans toxicité inacceptable, l'investigateur peut alors demander au promoteur la poursuite du traitement. Cycle 1 : dose de vandétanib plus élevée (initiale) de 300 mg une fois par jour (jours 1 à 4) suivie d'une dose de vandétanib à l'état d'équilibre de 100 mg une fois par jour (jours 5 à 14) suivie d'une dose de vandétanib à l'état d'équilibre de 100 mg une fois par jour + 125 mg de sélumétinib 1 fois par jour (28 jours). Le cycle 1 dure 42 jours. À partir du cycle 2 : dose de vandétanib à l'état d'équilibre de 100 mg 1 fois par jour + 125 mg de sélumétinib 1 fois par jour (28 jours). A partir du cycle 2, les cycles durent 28 jours. Les patients seront autorisés à recevoir 6 cycles. Si le patient bénéficie toujours cliniquement sans toxicité inacceptable, l'investigateur peut alors demander au promoteur la poursuite du traitement. Cycle 1 : dose de vandétanib plus élevée (initiale) de 300 mg une fois par jour (jours 1 à 4) suivie d'une dose de vandétanib à l'état d'équilibre de 200 mg une fois par jour (jours 5 à 14) suivie d'une dose de vandétanib à l'état d'équilibre de 200 mg une fois par jour + 50 mg de sélumétinib BD (28 jours). Le cycle 1 dure 42 jours. À partir du cycle 2 : dose de vandétanib à l'état d'équilibre de 200 mg une fois par jour + 50 mg de sélumétinib BD (28 jours). A partir du cycle 2, les cycles durent 28 jours. Les patients seront autorisés à recevoir 6 cycles. Si le patient bénéficie toujours cliniquement sans toxicité inacceptable, l'investigateur peut alors demander au promoteur la poursuite du traitement. Cycle 1 : dose de vandétanib plus élevée (initiale) de 300 mg une fois par jour (jours 1 à 2) suivie d'une dose de vandétanib à l'état d'équilibre de 300 mg une fois par jour (jours 3 à 14) suivie d'une dose de vandétanib à l'état d'équilibre de 300 mg une fois par jour + 50 mg de sélumétinib BD (28 jours). Le cycle 1 dure 42 jours. À partir du cycle 2 : dose de vandétanib à l'état d'équilibre de 300 mg une fois par jour + 50 mg de sélumétinib BD (28 jours). A partir du cycle 2, les cycles durent 28 jours. Les patients seront autorisés à recevoir 6 cycles. Si le patient bénéficie toujours cliniquement sans toxicité inacceptable, l'investigateur peut alors demander au promoteur la poursuite du traitement. |
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Expérimental: Cohorte 2 de la phase d'escalade de dose (dose à l'état d'équilibre de 100 mg de vandétanib une fois par jour + 50 mg de sélumétinib une fois par jour)
Augmentation de la dose pour déterminer la dose et le calendrier recommandés pour l'évaluation de phase 2 du vandétanib et du sélumétinib.
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Cycle 1 : dose de vandétanib plus élevée (initiale) de 300 mg une fois par jour (jours 1 à 4) suivie d'une dose de vandétanib à l'état d'équilibre de 100 mg une fois par jour (jours 5 à 14) suivie d'une dose de vandétanib à l'état d'équilibre de 100 mg une fois par jour + 25 mg de sélumétinib BD (28 jours). Le cycle 1 dure 42 jours. À partir du cycle 2 : dose de vandétanib à l'état d'équilibre de 100 mg 1 fois par jour + 25 mg de sélumétinib BD (28 jours). A partir du cycle 2, les cycles durent 28 jours. Les patients seront autorisés à recevoir 6 cycles. Si le patient bénéficie toujours cliniquement sans toxicité inacceptable, l'investigateur peut alors demander au promoteur la poursuite du traitement. Cycle 1 : dose de vandétanib plus élevée (initiale) de 300 mg une fois par jour (jours 1 à 4) suivie d'une dose de vandétanib à l'état d'équilibre de 100 mg une fois par jour (jours 5 à 14) suivie d'une dose de vandétanib à l'état d'équilibre de 100 mg une fois par jour + 50 mg de sélumétinib BD (28 jours). Le cycle 1 dure 42 jours. À partir du cycle 2 : dose de vandétanib à l'état d'équilibre de 100 mg une fois par jour + 50 mg de sélumétinib BD (28 jours). A partir du cycle 2, les cycles durent 28 jours. Les patients seront autorisés à recevoir 6 cycles. Si le patient bénéficie toujours cliniquement sans toxicité inacceptable, l'investigateur peut alors demander au promoteur la poursuite du traitement. Cycle 1 : dose de vandétanib plus élevée (initiale) de 300 mg une fois par jour (jours 1 à 4) suivie d'une dose de vandétanib à l'état d'équilibre de 100 mg une fois par jour (jours 5 à 14) suivie d'une dose de vandétanib à l'état d'équilibre de 100 mg une fois par jour + 75 mg de sélumétinib BD (28 jours). Le cycle 1 dure 42 jours. À partir du cycle 2 : dose de vandétanib à l'état d'équilibre de 100 mg 1 fois par jour + 75 mg de sélumétinib BD (28 jours). A partir du cycle 2, les cycles durent 28 jours. Les patients seront autorisés à recevoir 6 cycles. Si le patient bénéficie toujours cliniquement sans toxicité inacceptable, l'investigateur peut alors demander au promoteur la poursuite du traitement. Cycle 1 : dose de vandétanib plus élevée (initiale) de 300 mg une fois par jour (jours 1 à 4) suivie d'une dose de vandétanib à l'état d'équilibre de 100 mg une fois par jour (jours 5 à 14) suivie d'une dose de vandétanib à l'état d'équilibre de 100 mg une fois par jour + 100 mg de sélumétinib 1 fois par jour (28 jours). Le cycle 1 dure 42 jours. À partir du cycle 2 : dose de vandétanib à l'état d'équilibre de 100 mg 1 fois par jour + 100 mg de sélumétinib 1 fois par jour (28 jours). A partir du cycle 2, les cycles durent 28 jours. Les patients seront autorisés à recevoir 6 cycles. Si le patient bénéficie toujours cliniquement sans toxicité inacceptable, l'investigateur peut alors demander au promoteur la poursuite du traitement. Cycle 1 : dose de vandétanib plus élevée (initiale) de 300 mg une fois par jour (jours 1 à 4) suivie d'une dose de vandétanib à l'état d'équilibre de 100 mg une fois par jour (jours 5 à 14) suivie d'une dose de vandétanib à l'état d'équilibre de 100 mg une fois par jour + 125 mg de sélumétinib 1 fois par jour (28 jours). Le cycle 1 dure 42 jours. À partir du cycle 2 : dose de vandétanib à l'état d'équilibre de 100 mg 1 fois par jour + 125 mg de sélumétinib 1 fois par jour (28 jours). A partir du cycle 2, les cycles durent 28 jours. Les patients seront autorisés à recevoir 6 cycles. Si le patient bénéficie toujours cliniquement sans toxicité inacceptable, l'investigateur peut alors demander au promoteur la poursuite du traitement. Cycle 1 : dose de vandétanib plus élevée (initiale) de 300 mg une fois par jour (jours 1 à 4) suivie d'une dose de vandétanib à l'état d'équilibre de 200 mg une fois par jour (jours 5 à 14) suivie d'une dose de vandétanib à l'état d'équilibre de 200 mg une fois par jour + 50 mg de sélumétinib BD (28 jours). Le cycle 1 dure 42 jours. À partir du cycle 2 : dose de vandétanib à l'état d'équilibre de 200 mg une fois par jour + 50 mg de sélumétinib BD (28 jours). A partir du cycle 2, les cycles durent 28 jours. Les patients seront autorisés à recevoir 6 cycles. Si le patient bénéficie toujours cliniquement sans toxicité inacceptable, l'investigateur peut alors demander au promoteur la poursuite du traitement. Cycle 1 : dose de vandétanib plus élevée (initiale) de 300 mg une fois par jour (jours 1 à 2) suivie d'une dose de vandétanib à l'état d'équilibre de 300 mg une fois par jour (jours 3 à 14) suivie d'une dose de vandétanib à l'état d'équilibre de 300 mg une fois par jour + 50 mg de sélumétinib BD (28 jours). Le cycle 1 dure 42 jours. À partir du cycle 2 : dose de vandétanib à l'état d'équilibre de 300 mg une fois par jour + 50 mg de sélumétinib BD (28 jours). A partir du cycle 2, les cycles durent 28 jours. Les patients seront autorisés à recevoir 6 cycles. Si le patient bénéficie toujours cliniquement sans toxicité inacceptable, l'investigateur peut alors demander au promoteur la poursuite du traitement. |
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Expérimental: Cohorte 3 de la phase d'escalade de dose (dose à l'état d'équilibre de 100 mg 1 fois par jour de vandétanib + 75 mg de sélumetinib 2 fois par jour)
Augmentation de la dose pour déterminer la dose et le calendrier recommandés pour l'évaluation de phase 2 du vandétanib et du sélumétinib.
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Cycle 1 : dose de vandétanib plus élevée (initiale) de 300 mg une fois par jour (jours 1 à 4) suivie d'une dose de vandétanib à l'état d'équilibre de 100 mg une fois par jour (jours 5 à 14) suivie d'une dose de vandétanib à l'état d'équilibre de 100 mg une fois par jour + 25 mg de sélumétinib BD (28 jours). Le cycle 1 dure 42 jours. À partir du cycle 2 : dose de vandétanib à l'état d'équilibre de 100 mg 1 fois par jour + 25 mg de sélumétinib BD (28 jours). A partir du cycle 2, les cycles durent 28 jours. Les patients seront autorisés à recevoir 6 cycles. Si le patient bénéficie toujours cliniquement sans toxicité inacceptable, l'investigateur peut alors demander au promoteur la poursuite du traitement. Cycle 1 : dose de vandétanib plus élevée (initiale) de 300 mg une fois par jour (jours 1 à 4) suivie d'une dose de vandétanib à l'état d'équilibre de 100 mg une fois par jour (jours 5 à 14) suivie d'une dose de vandétanib à l'état d'équilibre de 100 mg une fois par jour + 50 mg de sélumétinib BD (28 jours). Le cycle 1 dure 42 jours. À partir du cycle 2 : dose de vandétanib à l'état d'équilibre de 100 mg une fois par jour + 50 mg de sélumétinib BD (28 jours). A partir du cycle 2, les cycles durent 28 jours. Les patients seront autorisés à recevoir 6 cycles. Si le patient bénéficie toujours cliniquement sans toxicité inacceptable, l'investigateur peut alors demander au promoteur la poursuite du traitement. Cycle 1 : dose de vandétanib plus élevée (initiale) de 300 mg une fois par jour (jours 1 à 4) suivie d'une dose de vandétanib à l'état d'équilibre de 100 mg une fois par jour (jours 5 à 14) suivie d'une dose de vandétanib à l'état d'équilibre de 100 mg une fois par jour + 75 mg de sélumétinib BD (28 jours). Le cycle 1 dure 42 jours. À partir du cycle 2 : dose de vandétanib à l'état d'équilibre de 100 mg 1 fois par jour + 75 mg de sélumétinib BD (28 jours). A partir du cycle 2, les cycles durent 28 jours. Les patients seront autorisés à recevoir 6 cycles. Si le patient bénéficie toujours cliniquement sans toxicité inacceptable, l'investigateur peut alors demander au promoteur la poursuite du traitement. Cycle 1 : dose de vandétanib plus élevée (initiale) de 300 mg une fois par jour (jours 1 à 4) suivie d'une dose de vandétanib à l'état d'équilibre de 100 mg une fois par jour (jours 5 à 14) suivie d'une dose de vandétanib à l'état d'équilibre de 100 mg une fois par jour + 100 mg de sélumétinib 1 fois par jour (28 jours). Le cycle 1 dure 42 jours. À partir du cycle 2 : dose de vandétanib à l'état d'équilibre de 100 mg 1 fois par jour + 100 mg de sélumétinib 1 fois par jour (28 jours). A partir du cycle 2, les cycles durent 28 jours. Les patients seront autorisés à recevoir 6 cycles. Si le patient bénéficie toujours cliniquement sans toxicité inacceptable, l'investigateur peut alors demander au promoteur la poursuite du traitement. Cycle 1 : dose de vandétanib plus élevée (initiale) de 300 mg une fois par jour (jours 1 à 4) suivie d'une dose de vandétanib à l'état d'équilibre de 100 mg une fois par jour (jours 5 à 14) suivie d'une dose de vandétanib à l'état d'équilibre de 100 mg une fois par jour + 125 mg de sélumétinib 1 fois par jour (28 jours). Le cycle 1 dure 42 jours. À partir du cycle 2 : dose de vandétanib à l'état d'équilibre de 100 mg 1 fois par jour + 125 mg de sélumétinib 1 fois par jour (28 jours). A partir du cycle 2, les cycles durent 28 jours. Les patients seront autorisés à recevoir 6 cycles. Si le patient bénéficie toujours cliniquement sans toxicité inacceptable, l'investigateur peut alors demander au promoteur la poursuite du traitement. Cycle 1 : dose de vandétanib plus élevée (initiale) de 300 mg une fois par jour (jours 1 à 4) suivie d'une dose de vandétanib à l'état d'équilibre de 200 mg une fois par jour (jours 5 à 14) suivie d'une dose de vandétanib à l'état d'équilibre de 200 mg une fois par jour + 50 mg de sélumétinib BD (28 jours). Le cycle 1 dure 42 jours. À partir du cycle 2 : dose de vandétanib à l'état d'équilibre de 200 mg une fois par jour + 50 mg de sélumétinib BD (28 jours). A partir du cycle 2, les cycles durent 28 jours. Les patients seront autorisés à recevoir 6 cycles. Si le patient bénéficie toujours cliniquement sans toxicité inacceptable, l'investigateur peut alors demander au promoteur la poursuite du traitement. Cycle 1 : dose de vandétanib plus élevée (initiale) de 300 mg une fois par jour (jours 1 à 2) suivie d'une dose de vandétanib à l'état d'équilibre de 300 mg une fois par jour (jours 3 à 14) suivie d'une dose de vandétanib à l'état d'équilibre de 300 mg une fois par jour + 50 mg de sélumétinib BD (28 jours). Le cycle 1 dure 42 jours. À partir du cycle 2 : dose de vandétanib à l'état d'équilibre de 300 mg une fois par jour + 50 mg de sélumétinib BD (28 jours). A partir du cycle 2, les cycles durent 28 jours. Les patients seront autorisés à recevoir 6 cycles. Si le patient bénéficie toujours cliniquement sans toxicité inacceptable, l'investigateur peut alors demander au promoteur la poursuite du traitement. |
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Expérimental: Cohorte 4 de la phase d'escalade de dose (dose à l'état d'équilibre de 100 mg de vandétanib 1 fois par jour + 100 mg 1 fois par jour de sélumétinib)
Augmentation de la dose pour déterminer la dose et le calendrier recommandés pour l'évaluation de phase 2 du vandétanib et du sélumétinib.
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Cycle 1 : dose de vandétanib plus élevée (initiale) de 300 mg une fois par jour (jours 1 à 4) suivie d'une dose de vandétanib à l'état d'équilibre de 100 mg une fois par jour (jours 5 à 14) suivie d'une dose de vandétanib à l'état d'équilibre de 100 mg une fois par jour + 25 mg de sélumétinib BD (28 jours). Le cycle 1 dure 42 jours. À partir du cycle 2 : dose de vandétanib à l'état d'équilibre de 100 mg 1 fois par jour + 25 mg de sélumétinib BD (28 jours). A partir du cycle 2, les cycles durent 28 jours. Les patients seront autorisés à recevoir 6 cycles. Si le patient bénéficie toujours cliniquement sans toxicité inacceptable, l'investigateur peut alors demander au promoteur la poursuite du traitement. Cycle 1 : dose de vandétanib plus élevée (initiale) de 300 mg une fois par jour (jours 1 à 4) suivie d'une dose de vandétanib à l'état d'équilibre de 100 mg une fois par jour (jours 5 à 14) suivie d'une dose de vandétanib à l'état d'équilibre de 100 mg une fois par jour + 50 mg de sélumétinib BD (28 jours). Le cycle 1 dure 42 jours. À partir du cycle 2 : dose de vandétanib à l'état d'équilibre de 100 mg une fois par jour + 50 mg de sélumétinib BD (28 jours). A partir du cycle 2, les cycles durent 28 jours. Les patients seront autorisés à recevoir 6 cycles. Si le patient bénéficie toujours cliniquement sans toxicité inacceptable, l'investigateur peut alors demander au promoteur la poursuite du traitement. Cycle 1 : dose de vandétanib plus élevée (initiale) de 300 mg une fois par jour (jours 1 à 4) suivie d'une dose de vandétanib à l'état d'équilibre de 100 mg une fois par jour (jours 5 à 14) suivie d'une dose de vandétanib à l'état d'équilibre de 100 mg une fois par jour + 75 mg de sélumétinib BD (28 jours). Le cycle 1 dure 42 jours. À partir du cycle 2 : dose de vandétanib à l'état d'équilibre de 100 mg 1 fois par jour + 75 mg de sélumétinib BD (28 jours). A partir du cycle 2, les cycles durent 28 jours. Les patients seront autorisés à recevoir 6 cycles. Si le patient bénéficie toujours cliniquement sans toxicité inacceptable, l'investigateur peut alors demander au promoteur la poursuite du traitement. Cycle 1 : dose de vandétanib plus élevée (initiale) de 300 mg une fois par jour (jours 1 à 4) suivie d'une dose de vandétanib à l'état d'équilibre de 100 mg une fois par jour (jours 5 à 14) suivie d'une dose de vandétanib à l'état d'équilibre de 100 mg une fois par jour + 100 mg de sélumétinib 1 fois par jour (28 jours). Le cycle 1 dure 42 jours. À partir du cycle 2 : dose de vandétanib à l'état d'équilibre de 100 mg 1 fois par jour + 100 mg de sélumétinib 1 fois par jour (28 jours). A partir du cycle 2, les cycles durent 28 jours. Les patients seront autorisés à recevoir 6 cycles. Si le patient bénéficie toujours cliniquement sans toxicité inacceptable, l'investigateur peut alors demander au promoteur la poursuite du traitement. Cycle 1 : dose de vandétanib plus élevée (initiale) de 300 mg une fois par jour (jours 1 à 4) suivie d'une dose de vandétanib à l'état d'équilibre de 100 mg une fois par jour (jours 5 à 14) suivie d'une dose de vandétanib à l'état d'équilibre de 100 mg une fois par jour + 125 mg de sélumétinib 1 fois par jour (28 jours). Le cycle 1 dure 42 jours. À partir du cycle 2 : dose de vandétanib à l'état d'équilibre de 100 mg 1 fois par jour + 125 mg de sélumétinib 1 fois par jour (28 jours). A partir du cycle 2, les cycles durent 28 jours. Les patients seront autorisés à recevoir 6 cycles. Si le patient bénéficie toujours cliniquement sans toxicité inacceptable, l'investigateur peut alors demander au promoteur la poursuite du traitement. Cycle 1 : dose de vandétanib plus élevée (initiale) de 300 mg une fois par jour (jours 1 à 4) suivie d'une dose de vandétanib à l'état d'équilibre de 200 mg une fois par jour (jours 5 à 14) suivie d'une dose de vandétanib à l'état d'équilibre de 200 mg une fois par jour + 50 mg de sélumétinib BD (28 jours). Le cycle 1 dure 42 jours. À partir du cycle 2 : dose de vandétanib à l'état d'équilibre de 200 mg une fois par jour + 50 mg de sélumétinib BD (28 jours). A partir du cycle 2, les cycles durent 28 jours. Les patients seront autorisés à recevoir 6 cycles. Si le patient bénéficie toujours cliniquement sans toxicité inacceptable, l'investigateur peut alors demander au promoteur la poursuite du traitement. Cycle 1 : dose de vandétanib plus élevée (initiale) de 300 mg une fois par jour (jours 1 à 2) suivie d'une dose de vandétanib à l'état d'équilibre de 300 mg une fois par jour (jours 3 à 14) suivie d'une dose de vandétanib à l'état d'équilibre de 300 mg une fois par jour + 50 mg de sélumétinib BD (28 jours). Le cycle 1 dure 42 jours. À partir du cycle 2 : dose de vandétanib à l'état d'équilibre de 300 mg une fois par jour + 50 mg de sélumétinib BD (28 jours). A partir du cycle 2, les cycles durent 28 jours. Les patients seront autorisés à recevoir 6 cycles. Si le patient bénéficie toujours cliniquement sans toxicité inacceptable, l'investigateur peut alors demander au promoteur la poursuite du traitement. |
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Expérimental: Cohorte 5a de la phase d'escalade de dose (dose à l'état d'équilibre de 100 mg de vandétanib une fois par jour + 125 mg de sélumétinib une fois par jour)
Augmentation de la dose pour déterminer la dose et le calendrier recommandés pour l'évaluation de phase 2 du vandétanib et du sélumétinib.
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Cycle 1 : dose de vandétanib plus élevée (initiale) de 300 mg une fois par jour (jours 1 à 4) suivie d'une dose de vandétanib à l'état d'équilibre de 100 mg une fois par jour (jours 5 à 14) suivie d'une dose de vandétanib à l'état d'équilibre de 100 mg une fois par jour + 25 mg de sélumétinib BD (28 jours). Le cycle 1 dure 42 jours. À partir du cycle 2 : dose de vandétanib à l'état d'équilibre de 100 mg 1 fois par jour + 25 mg de sélumétinib BD (28 jours). A partir du cycle 2, les cycles durent 28 jours. Les patients seront autorisés à recevoir 6 cycles. Si le patient bénéficie toujours cliniquement sans toxicité inacceptable, l'investigateur peut alors demander au promoteur la poursuite du traitement. Cycle 1 : dose de vandétanib plus élevée (initiale) de 300 mg une fois par jour (jours 1 à 4) suivie d'une dose de vandétanib à l'état d'équilibre de 100 mg une fois par jour (jours 5 à 14) suivie d'une dose de vandétanib à l'état d'équilibre de 100 mg une fois par jour + 50 mg de sélumétinib BD (28 jours). Le cycle 1 dure 42 jours. À partir du cycle 2 : dose de vandétanib à l'état d'équilibre de 100 mg une fois par jour + 50 mg de sélumétinib BD (28 jours). A partir du cycle 2, les cycles durent 28 jours. Les patients seront autorisés à recevoir 6 cycles. Si le patient bénéficie toujours cliniquement sans toxicité inacceptable, l'investigateur peut alors demander au promoteur la poursuite du traitement. Cycle 1 : dose de vandétanib plus élevée (initiale) de 300 mg une fois par jour (jours 1 à 4) suivie d'une dose de vandétanib à l'état d'équilibre de 100 mg une fois par jour (jours 5 à 14) suivie d'une dose de vandétanib à l'état d'équilibre de 100 mg une fois par jour + 75 mg de sélumétinib BD (28 jours). Le cycle 1 dure 42 jours. À partir du cycle 2 : dose de vandétanib à l'état d'équilibre de 100 mg 1 fois par jour + 75 mg de sélumétinib BD (28 jours). A partir du cycle 2, les cycles durent 28 jours. Les patients seront autorisés à recevoir 6 cycles. Si le patient bénéficie toujours cliniquement sans toxicité inacceptable, l'investigateur peut alors demander au promoteur la poursuite du traitement. Cycle 1 : dose de vandétanib plus élevée (initiale) de 300 mg une fois par jour (jours 1 à 4) suivie d'une dose de vandétanib à l'état d'équilibre de 100 mg une fois par jour (jours 5 à 14) suivie d'une dose de vandétanib à l'état d'équilibre de 100 mg une fois par jour + 100 mg de sélumétinib 1 fois par jour (28 jours). Le cycle 1 dure 42 jours. À partir du cycle 2 : dose de vandétanib à l'état d'équilibre de 100 mg 1 fois par jour + 100 mg de sélumétinib 1 fois par jour (28 jours). A partir du cycle 2, les cycles durent 28 jours. Les patients seront autorisés à recevoir 6 cycles. Si le patient bénéficie toujours cliniquement sans toxicité inacceptable, l'investigateur peut alors demander au promoteur la poursuite du traitement. Cycle 1 : dose de vandétanib plus élevée (initiale) de 300 mg une fois par jour (jours 1 à 4) suivie d'une dose de vandétanib à l'état d'équilibre de 100 mg une fois par jour (jours 5 à 14) suivie d'une dose de vandétanib à l'état d'équilibre de 100 mg une fois par jour + 125 mg de sélumétinib 1 fois par jour (28 jours). Le cycle 1 dure 42 jours. À partir du cycle 2 : dose de vandétanib à l'état d'équilibre de 100 mg 1 fois par jour + 125 mg de sélumétinib 1 fois par jour (28 jours). A partir du cycle 2, les cycles durent 28 jours. Les patients seront autorisés à recevoir 6 cycles. Si le patient bénéficie toujours cliniquement sans toxicité inacceptable, l'investigateur peut alors demander au promoteur la poursuite du traitement. Cycle 1 : dose de vandétanib plus élevée (initiale) de 300 mg une fois par jour (jours 1 à 4) suivie d'une dose de vandétanib à l'état d'équilibre de 200 mg une fois par jour (jours 5 à 14) suivie d'une dose de vandétanib à l'état d'équilibre de 200 mg une fois par jour + 50 mg de sélumétinib BD (28 jours). Le cycle 1 dure 42 jours. À partir du cycle 2 : dose de vandétanib à l'état d'équilibre de 200 mg une fois par jour + 50 mg de sélumétinib BD (28 jours). A partir du cycle 2, les cycles durent 28 jours. Les patients seront autorisés à recevoir 6 cycles. Si le patient bénéficie toujours cliniquement sans toxicité inacceptable, l'investigateur peut alors demander au promoteur la poursuite du traitement. Cycle 1 : dose de vandétanib plus élevée (initiale) de 300 mg une fois par jour (jours 1 à 2) suivie d'une dose de vandétanib à l'état d'équilibre de 300 mg une fois par jour (jours 3 à 14) suivie d'une dose de vandétanib à l'état d'équilibre de 300 mg une fois par jour + 50 mg de sélumétinib BD (28 jours). Le cycle 1 dure 42 jours. À partir du cycle 2 : dose de vandétanib à l'état d'équilibre de 300 mg une fois par jour + 50 mg de sélumétinib BD (28 jours). A partir du cycle 2, les cycles durent 28 jours. Les patients seront autorisés à recevoir 6 cycles. Si le patient bénéficie toujours cliniquement sans toxicité inacceptable, l'investigateur peut alors demander au promoteur la poursuite du traitement. |
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Expérimental: Cohorte 5b de la phase d'escalade de dose (dose à l'état d'équilibre de 200 mg de vandétanib une fois par jour + 50 mg de sélumétinib une fois par jour)
Augmentation de la dose pour déterminer la dose et le calendrier recommandés pour l'évaluation de phase 2 du vandétanib et du sélumétinib.
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Cycle 1 : dose de vandétanib plus élevée (initiale) de 300 mg une fois par jour (jours 1 à 4) suivie d'une dose de vandétanib à l'état d'équilibre de 100 mg une fois par jour (jours 5 à 14) suivie d'une dose de vandétanib à l'état d'équilibre de 100 mg une fois par jour + 25 mg de sélumétinib BD (28 jours). Le cycle 1 dure 42 jours. À partir du cycle 2 : dose de vandétanib à l'état d'équilibre de 100 mg 1 fois par jour + 25 mg de sélumétinib BD (28 jours). A partir du cycle 2, les cycles durent 28 jours. Les patients seront autorisés à recevoir 6 cycles. Si le patient bénéficie toujours cliniquement sans toxicité inacceptable, l'investigateur peut alors demander au promoteur la poursuite du traitement. Cycle 1 : dose de vandétanib plus élevée (initiale) de 300 mg une fois par jour (jours 1 à 4) suivie d'une dose de vandétanib à l'état d'équilibre de 100 mg une fois par jour (jours 5 à 14) suivie d'une dose de vandétanib à l'état d'équilibre de 100 mg une fois par jour + 50 mg de sélumétinib BD (28 jours). Le cycle 1 dure 42 jours. À partir du cycle 2 : dose de vandétanib à l'état d'équilibre de 100 mg une fois par jour + 50 mg de sélumétinib BD (28 jours). A partir du cycle 2, les cycles durent 28 jours. Les patients seront autorisés à recevoir 6 cycles. Si le patient bénéficie toujours cliniquement sans toxicité inacceptable, l'investigateur peut alors demander au promoteur la poursuite du traitement. Cycle 1 : dose de vandétanib plus élevée (initiale) de 300 mg une fois par jour (jours 1 à 4) suivie d'une dose de vandétanib à l'état d'équilibre de 100 mg une fois par jour (jours 5 à 14) suivie d'une dose de vandétanib à l'état d'équilibre de 100 mg une fois par jour + 75 mg de sélumétinib BD (28 jours). Le cycle 1 dure 42 jours. À partir du cycle 2 : dose de vandétanib à l'état d'équilibre de 100 mg 1 fois par jour + 75 mg de sélumétinib BD (28 jours). A partir du cycle 2, les cycles durent 28 jours. Les patients seront autorisés à recevoir 6 cycles. Si le patient bénéficie toujours cliniquement sans toxicité inacceptable, l'investigateur peut alors demander au promoteur la poursuite du traitement. Cycle 1 : dose de vandétanib plus élevée (initiale) de 300 mg une fois par jour (jours 1 à 4) suivie d'une dose de vandétanib à l'état d'équilibre de 100 mg une fois par jour (jours 5 à 14) suivie d'une dose de vandétanib à l'état d'équilibre de 100 mg une fois par jour + 100 mg de sélumétinib 1 fois par jour (28 jours). Le cycle 1 dure 42 jours. À partir du cycle 2 : dose de vandétanib à l'état d'équilibre de 100 mg 1 fois par jour + 100 mg de sélumétinib 1 fois par jour (28 jours). A partir du cycle 2, les cycles durent 28 jours. Les patients seront autorisés à recevoir 6 cycles. Si le patient bénéficie toujours cliniquement sans toxicité inacceptable, l'investigateur peut alors demander au promoteur la poursuite du traitement. Cycle 1 : dose de vandétanib plus élevée (initiale) de 300 mg une fois par jour (jours 1 à 4) suivie d'une dose de vandétanib à l'état d'équilibre de 100 mg une fois par jour (jours 5 à 14) suivie d'une dose de vandétanib à l'état d'équilibre de 100 mg une fois par jour + 125 mg de sélumétinib 1 fois par jour (28 jours). Le cycle 1 dure 42 jours. À partir du cycle 2 : dose de vandétanib à l'état d'équilibre de 100 mg 1 fois par jour + 125 mg de sélumétinib 1 fois par jour (28 jours). A partir du cycle 2, les cycles durent 28 jours. Les patients seront autorisés à recevoir 6 cycles. Si le patient bénéficie toujours cliniquement sans toxicité inacceptable, l'investigateur peut alors demander au promoteur la poursuite du traitement. Cycle 1 : dose de vandétanib plus élevée (initiale) de 300 mg une fois par jour (jours 1 à 4) suivie d'une dose de vandétanib à l'état d'équilibre de 200 mg une fois par jour (jours 5 à 14) suivie d'une dose de vandétanib à l'état d'équilibre de 200 mg une fois par jour + 50 mg de sélumétinib BD (28 jours). Le cycle 1 dure 42 jours. À partir du cycle 2 : dose de vandétanib à l'état d'équilibre de 200 mg une fois par jour + 50 mg de sélumétinib BD (28 jours). A partir du cycle 2, les cycles durent 28 jours. Les patients seront autorisés à recevoir 6 cycles. Si le patient bénéficie toujours cliniquement sans toxicité inacceptable, l'investigateur peut alors demander au promoteur la poursuite du traitement. Cycle 1 : dose de vandétanib plus élevée (initiale) de 300 mg une fois par jour (jours 1 à 2) suivie d'une dose de vandétanib à l'état d'équilibre de 300 mg une fois par jour (jours 3 à 14) suivie d'une dose de vandétanib à l'état d'équilibre de 300 mg une fois par jour + 50 mg de sélumétinib BD (28 jours). Le cycle 1 dure 42 jours. À partir du cycle 2 : dose de vandétanib à l'état d'équilibre de 300 mg une fois par jour + 50 mg de sélumétinib BD (28 jours). A partir du cycle 2, les cycles durent 28 jours. Les patients seront autorisés à recevoir 6 cycles. Si le patient bénéficie toujours cliniquement sans toxicité inacceptable, l'investigateur peut alors demander au promoteur la poursuite du traitement. |
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Expérimental: Cohorte 6 de la phase d'escalade de dose (dose à l'état d'équilibre de 300 mg de vandétanib une fois par jour + 50 mg de sélumétinib une fois par jour)
Augmentation de la dose pour déterminer la dose et le calendrier recommandés pour l'évaluation de phase 2 du vandétanib et du sélumétinib.
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Cycle 1 : dose de vandétanib plus élevée (initiale) de 300 mg une fois par jour (jours 1 à 4) suivie d'une dose de vandétanib à l'état d'équilibre de 100 mg une fois par jour (jours 5 à 14) suivie d'une dose de vandétanib à l'état d'équilibre de 100 mg une fois par jour + 25 mg de sélumétinib BD (28 jours). Le cycle 1 dure 42 jours. À partir du cycle 2 : dose de vandétanib à l'état d'équilibre de 100 mg 1 fois par jour + 25 mg de sélumétinib BD (28 jours). A partir du cycle 2, les cycles durent 28 jours. Les patients seront autorisés à recevoir 6 cycles. Si le patient bénéficie toujours cliniquement sans toxicité inacceptable, l'investigateur peut alors demander au promoteur la poursuite du traitement. Cycle 1 : dose de vandétanib plus élevée (initiale) de 300 mg une fois par jour (jours 1 à 4) suivie d'une dose de vandétanib à l'état d'équilibre de 100 mg une fois par jour (jours 5 à 14) suivie d'une dose de vandétanib à l'état d'équilibre de 100 mg une fois par jour + 50 mg de sélumétinib BD (28 jours). Le cycle 1 dure 42 jours. À partir du cycle 2 : dose de vandétanib à l'état d'équilibre de 100 mg une fois par jour + 50 mg de sélumétinib BD (28 jours). A partir du cycle 2, les cycles durent 28 jours. Les patients seront autorisés à recevoir 6 cycles. Si le patient bénéficie toujours cliniquement sans toxicité inacceptable, l'investigateur peut alors demander au promoteur la poursuite du traitement. Cycle 1 : dose de vandétanib plus élevée (initiale) de 300 mg une fois par jour (jours 1 à 4) suivie d'une dose de vandétanib à l'état d'équilibre de 100 mg une fois par jour (jours 5 à 14) suivie d'une dose de vandétanib à l'état d'équilibre de 100 mg une fois par jour + 75 mg de sélumétinib BD (28 jours). Le cycle 1 dure 42 jours. À partir du cycle 2 : dose de vandétanib à l'état d'équilibre de 100 mg 1 fois par jour + 75 mg de sélumétinib BD (28 jours). A partir du cycle 2, les cycles durent 28 jours. Les patients seront autorisés à recevoir 6 cycles. Si le patient bénéficie toujours cliniquement sans toxicité inacceptable, l'investigateur peut alors demander au promoteur la poursuite du traitement. Cycle 1 : dose de vandétanib plus élevée (initiale) de 300 mg une fois par jour (jours 1 à 4) suivie d'une dose de vandétanib à l'état d'équilibre de 100 mg une fois par jour (jours 5 à 14) suivie d'une dose de vandétanib à l'état d'équilibre de 100 mg une fois par jour + 100 mg de sélumétinib 1 fois par jour (28 jours). Le cycle 1 dure 42 jours. À partir du cycle 2 : dose de vandétanib à l'état d'équilibre de 100 mg 1 fois par jour + 100 mg de sélumétinib 1 fois par jour (28 jours). A partir du cycle 2, les cycles durent 28 jours. Les patients seront autorisés à recevoir 6 cycles. Si le patient bénéficie toujours cliniquement sans toxicité inacceptable, l'investigateur peut alors demander au promoteur la poursuite du traitement. Cycle 1 : dose de vandétanib plus élevée (initiale) de 300 mg une fois par jour (jours 1 à 4) suivie d'une dose de vandétanib à l'état d'équilibre de 100 mg une fois par jour (jours 5 à 14) suivie d'une dose de vandétanib à l'état d'équilibre de 100 mg une fois par jour + 125 mg de sélumétinib 1 fois par jour (28 jours). Le cycle 1 dure 42 jours. À partir du cycle 2 : dose de vandétanib à l'état d'équilibre de 100 mg 1 fois par jour + 125 mg de sélumétinib 1 fois par jour (28 jours). A partir du cycle 2, les cycles durent 28 jours. Les patients seront autorisés à recevoir 6 cycles. Si le patient bénéficie toujours cliniquement sans toxicité inacceptable, l'investigateur peut alors demander au promoteur la poursuite du traitement. Cycle 1 : dose de vandétanib plus élevée (initiale) de 300 mg une fois par jour (jours 1 à 4) suivie d'une dose de vandétanib à l'état d'équilibre de 200 mg une fois par jour (jours 5 à 14) suivie d'une dose de vandétanib à l'état d'équilibre de 200 mg une fois par jour + 50 mg de sélumétinib BD (28 jours). Le cycle 1 dure 42 jours. À partir du cycle 2 : dose de vandétanib à l'état d'équilibre de 200 mg une fois par jour + 50 mg de sélumétinib BD (28 jours). A partir du cycle 2, les cycles durent 28 jours. Les patients seront autorisés à recevoir 6 cycles. Si le patient bénéficie toujours cliniquement sans toxicité inacceptable, l'investigateur peut alors demander au promoteur la poursuite du traitement. Cycle 1 : dose de vandétanib plus élevée (initiale) de 300 mg une fois par jour (jours 1 à 2) suivie d'une dose de vandétanib à l'état d'équilibre de 300 mg une fois par jour (jours 3 à 14) suivie d'une dose de vandétanib à l'état d'équilibre de 300 mg une fois par jour + 50 mg de sélumétinib BD (28 jours). Le cycle 1 dure 42 jours. À partir du cycle 2 : dose de vandétanib à l'état d'équilibre de 300 mg une fois par jour + 50 mg de sélumétinib BD (28 jours). A partir du cycle 2, les cycles durent 28 jours. Les patients seront autorisés à recevoir 6 cycles. Si le patient bénéficie toujours cliniquement sans toxicité inacceptable, l'investigateur peut alors demander au promoteur la poursuite du traitement. |
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Expérimental: Phase d'expansion (dose à l'état d'équilibre de 200 mg 1 jour de vandétanib + 50 mg 2 jours de sélumétinib)
Cohorte d'expansion à la dose recommandée de phase 2 de vandétanib et de sélumétinib définie dans la phase d'escalade.
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Cycle 1 : dose de vandétanib plus élevée (initiale) de 300 mg une fois par jour (jours 1 à 4) suivie d'une dose de vandétanib à l'état d'équilibre de 100 mg une fois par jour (jours 5 à 14) suivie d'une dose de vandétanib à l'état d'équilibre de 100 mg une fois par jour + 25 mg de sélumétinib BD (28 jours). Le cycle 1 dure 42 jours. À partir du cycle 2 : dose de vandétanib à l'état d'équilibre de 100 mg 1 fois par jour + 25 mg de sélumétinib BD (28 jours). A partir du cycle 2, les cycles durent 28 jours. Les patients seront autorisés à recevoir 6 cycles. Si le patient bénéficie toujours cliniquement sans toxicité inacceptable, l'investigateur peut alors demander au promoteur la poursuite du traitement. Cycle 1 : dose de vandétanib plus élevée (initiale) de 300 mg une fois par jour (jours 1 à 4) suivie d'une dose de vandétanib à l'état d'équilibre de 100 mg une fois par jour (jours 5 à 14) suivie d'une dose de vandétanib à l'état d'équilibre de 100 mg une fois par jour + 50 mg de sélumétinib BD (28 jours). Le cycle 1 dure 42 jours. À partir du cycle 2 : dose de vandétanib à l'état d'équilibre de 100 mg une fois par jour + 50 mg de sélumétinib BD (28 jours). A partir du cycle 2, les cycles durent 28 jours. Les patients seront autorisés à recevoir 6 cycles. Si le patient bénéficie toujours cliniquement sans toxicité inacceptable, l'investigateur peut alors demander au promoteur la poursuite du traitement. Cycle 1 : dose de vandétanib plus élevée (initiale) de 300 mg une fois par jour (jours 1 à 4) suivie d'une dose de vandétanib à l'état d'équilibre de 100 mg une fois par jour (jours 5 à 14) suivie d'une dose de vandétanib à l'état d'équilibre de 100 mg une fois par jour + 75 mg de sélumétinib BD (28 jours). Le cycle 1 dure 42 jours. À partir du cycle 2 : dose de vandétanib à l'état d'équilibre de 100 mg 1 fois par jour + 75 mg de sélumétinib BD (28 jours). A partir du cycle 2, les cycles durent 28 jours. Les patients seront autorisés à recevoir 6 cycles. Si le patient bénéficie toujours cliniquement sans toxicité inacceptable, l'investigateur peut alors demander au promoteur la poursuite du traitement. Cycle 1 : dose de vandétanib plus élevée (initiale) de 300 mg une fois par jour (jours 1 à 4) suivie d'une dose de vandétanib à l'état d'équilibre de 100 mg une fois par jour (jours 5 à 14) suivie d'une dose de vandétanib à l'état d'équilibre de 100 mg une fois par jour + 100 mg de sélumétinib 1 fois par jour (28 jours). Le cycle 1 dure 42 jours. À partir du cycle 2 : dose de vandétanib à l'état d'équilibre de 100 mg 1 fois par jour + 100 mg de sélumétinib 1 fois par jour (28 jours). A partir du cycle 2, les cycles durent 28 jours. Les patients seront autorisés à recevoir 6 cycles. Si le patient bénéficie toujours cliniquement sans toxicité inacceptable, l'investigateur peut alors demander au promoteur la poursuite du traitement. Cycle 1 : dose de vandétanib plus élevée (initiale) de 300 mg une fois par jour (jours 1 à 4) suivie d'une dose de vandétanib à l'état d'équilibre de 100 mg une fois par jour (jours 5 à 14) suivie d'une dose de vandétanib à l'état d'équilibre de 100 mg une fois par jour + 125 mg de sélumétinib 1 fois par jour (28 jours). Le cycle 1 dure 42 jours. À partir du cycle 2 : dose de vandétanib à l'état d'équilibre de 100 mg 1 fois par jour + 125 mg de sélumétinib 1 fois par jour (28 jours). A partir du cycle 2, les cycles durent 28 jours. Les patients seront autorisés à recevoir 6 cycles. Si le patient bénéficie toujours cliniquement sans toxicité inacceptable, l'investigateur peut alors demander au promoteur la poursuite du traitement. Cycle 1 : dose de vandétanib plus élevée (initiale) de 300 mg une fois par jour (jours 1 à 4) suivie d'une dose de vandétanib à l'état d'équilibre de 200 mg une fois par jour (jours 5 à 14) suivie d'une dose de vandétanib à l'état d'équilibre de 200 mg une fois par jour + 50 mg de sélumétinib BD (28 jours). Le cycle 1 dure 42 jours. À partir du cycle 2 : dose de vandétanib à l'état d'équilibre de 200 mg une fois par jour + 50 mg de sélumétinib BD (28 jours). A partir du cycle 2, les cycles durent 28 jours. Les patients seront autorisés à recevoir 6 cycles. Si le patient bénéficie toujours cliniquement sans toxicité inacceptable, l'investigateur peut alors demander au promoteur la poursuite du traitement. Cycle 1 : dose de vandétanib plus élevée (initiale) de 300 mg une fois par jour (jours 1 à 2) suivie d'une dose de vandétanib à l'état d'équilibre de 300 mg une fois par jour (jours 3 à 14) suivie d'une dose de vandétanib à l'état d'équilibre de 300 mg une fois par jour + 50 mg de sélumétinib BD (28 jours). Le cycle 1 dure 42 jours. À partir du cycle 2 : dose de vandétanib à l'état d'équilibre de 300 mg une fois par jour + 50 mg de sélumétinib BD (28 jours). A partir du cycle 2, les cycles durent 28 jours. Les patients seront autorisés à recevoir 6 cycles. Si le patient bénéficie toujours cliniquement sans toxicité inacceptable, l'investigateur peut alors demander au promoteur la poursuite du traitement. |
Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Nombre d'événements indésirables graves, d'événements indésirables non graves et d'événements indésirables liés au traitement.
Délai: Les données de sécurité ont été recueillies à partir de la date du consentement éclairé écrit et se sont poursuivies jusqu'à 28 jours après l'administration finale du vandétanib et du sélumétinib, soit une moyenne (moyenne) de 164 jours (environ 5,4 mois).
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Nombre d'événements indésirables graves, d'événements indésirables non graves et d'événements indésirables liés au traitement.
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Les données de sécurité ont été recueillies à partir de la date du consentement éclairé écrit et se sont poursuivies jusqu'à 28 jours après l'administration finale du vandétanib et du sélumétinib, soit une moyenne (moyenne) de 164 jours (environ 5,4 mois).
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Nombre de toxicités limitant la dose (DLT) dans chaque cohorte.
Délai: DLT survenant au cours du premier cycle (jusqu'au jour 42).
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Nombre de DLT dans chaque cohorte.
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DLT survenant au cours du premier cycle (jusqu'au jour 42).
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Cohortes d'escalade de dose uniquement : Paramètre PK Concentration plasmatique maximale observée de vandétanib.
Délai: 0 heure (pré-dose) et à 0,5, 2, 4, 6 et 24 heures après la dose le jour 4. 0 heure (pré-dose) et à 0,5, 2, 4, 6, 10 et 24 heures après la dose les jours 15 et 29.
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Concentration plasmatique maximale observée de vandétanib après le traitement par le vandétanib seul et après l'association de vandétanib et de sélumétinib.
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0 heure (pré-dose) et à 0,5, 2, 4, 6 et 24 heures après la dose le jour 4. 0 heure (pré-dose) et à 0,5, 2, 4, 6, 10 et 24 heures après la dose les jours 15 et 29.
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Cohortes d'escalade de dose uniquement : Paramètre PK Concentration plasmatique maximale observée de sélumétinib.
Délai: 0 heure (pré-dose) et à 0,5, 2, 4, 6, 10 et 24 heures après la dose aux jours 15 et 29.
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Concentration plasmatique maximale observée de sélumétinib après le traitement par l'association de vandétanib et de sélumétinib.
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0 heure (pré-dose) et à 0,5, 2, 4, 6, 10 et 24 heures après la dose aux jours 15 et 29.
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Cohortes d'escalade de dose uniquement : zone du paramètre PK sous la courbe de concentration plasmatique dans le temps (0-24 heures) du vandétanib.
Délai: 0 heure (pré-dose) et à 0,5, 2, 4, 6 et 24 heures après la dose le jour 4. 0 heure (pré-dose) et à 0,5, 2, 4, 6, 10 et 24 heures après la dose les jours 15 et 29.
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Aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps (0-24 heures) du vandétanib après le traitement par le vandétanib seul et après l'association du vandétanib et du sélumétinib.
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0 heure (pré-dose) et à 0,5, 2, 4, 6 et 24 heures après la dose le jour 4. 0 heure (pré-dose) et à 0,5, 2, 4, 6, 10 et 24 heures après la dose les jours 15 et 29.
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Cohortes d'escalade de dose uniquement : zone du paramètre PK sous la courbe de concentration plasmatique dans le temps (0-12 heures) du sélumétinib.
Délai: 0 heure (pré-dose) et à 0,5, 2, 4, 6 et 10 heures après la dose aux jours 15 et 29.
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Aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps (0-12 heures) du sélumétinib après le traitement par l'association de vandétanib et de sélumétinib.
Ceci a été extrapolé à partir des données d'échantillonnage jusqu'à 10 heures pour permettre la comparaison avec les données de la littérature.
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0 heure (pré-dose) et à 0,5, 2, 4, 6 et 10 heures après la dose aux jours 15 et 29.
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Cohortes d'escalade de dose uniquement : aire du paramètre PK sous la courbe de concentration plasmatique dans le temps (0-12 heures) du métabolite N-desméthyl du sélumétinib.
Délai: 0 heure (pré-dose) et à 0,5, 2, 4, 6 et 10 heures après la dose aux jours 15 et 29.
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Aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps (0-12 heures) du métabolite N-desméthyl du sélumétinib après l'association du vandétanib et du sélumétinib.
Ceci a été extrapolé à partir des données d'échantillonnage jusqu'à 10 heures pour permettre la comparaison avec les données de la littérature.
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0 heure (pré-dose) et à 0,5, 2, 4, 6 et 10 heures après la dose aux jours 15 et 29.
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Cohorte d'expansion uniquement : survie sans progression (SSP) des patients atteints de NSCLC après traitement avec l'association de vandétanib et de sélumétinib.
Délai: 10 et 18 semaines à compter de la date de la première dose de vandétanib.
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SSP selon les critères d'évaluation de la réponse dans les critères des tumeurs solides (RECIST v1.0).
Selon RECIST pour les lésions cibles et évaluées par tomodensitométrie (TDM), la progression de la maladie a été définie comme une augmentation d'au moins 20 % de la somme des diamètres des lésions cibles, en prenant comme référence la plus petite somme pendant l'essai, ou l'apparition d'un ou plus de nouvelles lésions.
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10 et 18 semaines à compter de la date de la première dose de vandétanib.
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Cohorte d'expansion uniquement : survie à un an des patients atteints de NSCLC après un traitement avec l'association de vandétanib et de sélumétinib.
Délai: 1 an à compter de la date de la première dose de vandétanib.
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Nombre de patients vivants à un an.
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1 an à compter de la date de la première dose de vandétanib.
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Cohorte d'expansion uniquement : métabolisme tumoral chez les patients atteints de NSCLC à l'aide des critères de réponse à la tomographie par émission de positrons dans les tumeurs solides (PERCIST) Criteria.
Délai: Base de référence, jour 12, jour 42.
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Métabolisme tumoral à l'aide de la tomographie par émission de positrons au 18F-fluorodésoxyglucose ([18F]FDG-PET) par imagerie par tomodensitométrie (TDM) avant et après le traitement par le vandétanib seul et après l'association du vandétanib et du sélumétinib.
Ceux-ci ont été évalués et rapportés selon les critères PERCIST.
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Base de référence, jour 12, jour 42.
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Denis Talbot, Prof, Oxford University Hospitals NHS Trust
Publications et liens utiles
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimation)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
- La phase I
- Escalade de dose
- Oncologie
- Essai clinique
- Cancer du poumon non à petites cellules
- Vandétanib
- Sélumétinib
- Évaluation des médicaments
- Inhibiteur du facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGFR)
- Inhibiteur du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR)
- Inhibiteur de la kinase activée par les mitogènes (MEK)
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- CRUKD/11/001
- 2011-000627-33 (Numéro EudraCT)
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
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