Испытание фазы I вандетаниба (AZD6474) и селуметиниба (AZD6244) для лечения солидных опухолей, включая немелкоклеточный рак легкого (VanSel-1)
Исследование рака, Великобритания, фаза I, испытание повышения дозы пероральных VEGFR и ингибитора EGFR, вандетаниба в комбинации с пероральным ингибитором MEK, селуметинибом (VanSel-1) при солидных опухолях (повышение дозы) и НМРЛ (расширенная когорта).
Цель этого исследования — определить, эффективно ли совместное использование двух препаратов, называемых вандетанибом и селуметинибом, при лечении рака. Первая часть этого исследования будет включать пациентов с любой солидной опухолью, а вторая часть этого исследования будет включать только пациентов с немелкоклеточным раком легкого. Четыре основные цели этого клинического исследования заключаются в том, чтобы выяснить:
- Можно ли безопасно давать пациентам два препарата вместе.
- Максимальная доза, которую можно безопасно назначать пациентам.
- Подробнее о потенциальных побочных эффектах лекарств и о том, как с ними можно справиться.
- Что происходит с вандетанибом и селуметинибом внутри организма.
Обзор исследования
Статус
Условия
Подробное описание
Цель этого исследования фазы I состоит в том, чтобы установить профиль безопасности и токсичности комбинации двух исследуемых препаратов; вандетаниб, ингибитор VEGFR (рецептор фактора роста эндотелия сосудов) и EGFR (рецептор эпидермального фактора роста), с селуметинибом, ингибитором MEK (митоген-активируемой киназы).
Это первый случай совместного применения препаратов. Эти типы лекарств показали эффект при немелкоклеточном раке легкого (НМРЛ).
Исследование состоит из двух частей; фаза повышения дозы и фаза расширения.
На этапе повышения дозы 42–50 пациентов будут получать различные дозы вандетаниба и возрастающие дозы селуметиниба, чтобы установить безопасную дозу, которую можно рекомендовать для следующего этапа исследования. Пациенты с любой солидной опухолью будут иметь право на участие.
На этапе расширения до 30 пациентов получат дозу, рекомендованную на предыдущем этапе. Только пациенты с НМРЛ будут иметь право на участие в этой части исследования.
На этапе расширения будет проведена дальнейшая оценка безопасности комбинации лекарственных средств и противоопухолевой активности. Пациентов в этой когорте также попросят дать согласие на дополнительные визуализирующие исследования и необязательную биопсию опухоли.
Исследуемое лечение вводят перорально; таблетки вандетаниба один раз в день и капсулы селуметиниба один раз в день (OD)/два раза в день (BD). Цикл 1 длится 42 дня. Последующие циклы имеют продолжительность 28 дней. Пациенты получат в общей сложности 6 циклов комбинированного лечения. Если у пациента не наблюдается прогресса после шести циклов, его можно лечить в течение следующих циклов после одобрения спонсора.
Тип исследования
Регистрация (Действительный)
Фаза
- Фаза 1
Контакты и местонахождение
Места учебы
-
-
-
Cambridge, Соединенное Королевство
- Addenbrooke's Hospital
-
Manchester, Соединенное Королевство
- The Christie Hospital
-
Newcastle, Соединенное Королевство
- Freeman Hospital
-
-
Oxford
-
Headington, Oxford, Соединенное Королевство
- Churchill Hospital
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Полы, имеющие право на обучение
Описание
Критерии включения:
- (Когорты повышения дозы) Гистологически или цитологически подтвержденная солидная опухоль, для которой не существует традиционной терапии или пациент отказывается от нее
(Только расширенная когорта) Только пациенты с гистологически или цитологически подтвержденным НМРЛ, для которых не существует традиционной терапии или пациент отказывается от нее.
- Если только цитологическое подтверждение, базовая биопсия является обязательной для того, чтобы пациент имел право на участие.
Чтобы пациенты с НМРЛ имели право на участие в расширенной когорте, они должны получить:
- Одна предшествующая линия химиотерапии и/или
- Предыдущая химиотерапия на основе препаратов платины и/или
- По крайней мере один предыдущий ингибитор EGFR
- (Только в расширенной когорте) Измеряемое заболевание в соответствии с критериями RECIST Версия 1.1 в окончательной версии протокола
- Ожидаемая продолжительность жизни не менее 12 недель
- Статус эффективности Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 0-1
- Базовая ФВ ЛЖ > 50%
Гематологические и биохимические показатели в пределах, указанных ниже. Эти измерения должны быть выполнены в течение одной недели (от дня -7 до дня -1) до того, как пациент отправится на исследование.
Лабораторный тест Требуемое значение
Гемоглобин (Hb) ≥ 9,0 г/дл
Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1,5 x 10^9/л
Количество тромбоцитов ≥ 100 x 10^9/л
Нормальный уровень кальция в сыворотке (скорректированный)* 2,15–2,55 ммоль/л
Нормальный сывороточный магний* 0,60-1,0 ммоль/л
Нормальный уровень калия в сыворотке >4,0 ммоль/л
Либо: Билирубин сыворотки ≥1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) Это не относится к пациентам с болезнью Жильбера.
Аланинаминотрансфераза (АЛТ) или аспартатаминотрансфераза (АСТ) и щелочная фосфатаза (ЩФ) ≤ 2,5 х ВГН, если не повышено из-за метастазов в печень, в этом случае до 5 х ВГН допустимо
Либо: рассчитанный клиренс креатинина (по формуле Райта или C&G) > 50 мл/мин.
Или: Измерение изотопного клиренса** ≥ 50 мл/мин (без поправки)
МНО или АЧТВ < 1,5 x ВГН
*или нормальный диапазон по данным местной лаборатории
** Результат очистки от изотопов следует использовать для подтверждения приемлемости, если расчетный метод C&G/Wright дает СКФ = 50 мл/мин.
*** Терапевтические значения МНО (2,0–3,0) приемлемы для подтверждения соответствия критериям для пациентов, одновременно принимающих варфарин.
- 18 лет и старше
- Способность глотать и удерживать пероральные лекарства.
- Письменное (подписанное и датированное) информированное согласие и способность сотрудничать с лечением и последующим наблюдением
Критерий исключения:
- Лучевая терапия (за исключением паллиативных целей), эндокринная терапия, иммунотерапия или химиотерапия в течение предшествующих 4 недель (6 недель для исследуемых лекарственных средств) до начала лечения.
- Пациенты, которые были исключены из лечения препаратами, воздействующими на EGFR, из-за неприемлемой токсичности (разрешено предварительное лечение этими препаратами), а также те пациенты, у которых доза EGFR была снижена на 50% и более.
- Только расширенная когорта: предварительное лечение любым агентом, нацеленным на MEK или VEGFR.
- Любое предшествующее воздействие ингибиторов RAS или RAF
- Продолжающиеся токсические проявления предыдущего лечения. Исключениями являются алопеция или некоторые проявления токсичности 2 степени, которые, по мнению исследователя и Центра разработки лекарств (CDD), не должны исключать пациента.
- Симптоматические метастазы в головной мозг (пациенты должны быть стабильными в течение >3 месяцев после лечения лучевой терапией) или компрессия спинного мозга.
- Пациенты с интерстициальным заболеванием легких.
- Беременные или кормящие женщины исключены. Пациентки женского пола, способные забеременеть, имеющие отрицательный результат теста на беременность в сыворотке крови или моче перед включением в исследование и согласившиеся использовать две из следующих трех высокоэффективных форм комбинированной контрацепции (оральные, инъекционные или имплантированные гормональные контрацептивы и презерватив, имеющие внутриматочную устройство и презерватив, диафрагма со спермицидным гелем и презерватив) в течение четырех недель до начала исследования, во время исследования и в течение шести месяцев после него считаются подходящими.
- Пациенты мужского пола с партнершами детородного возраста (если только они не согласятся принять меры, чтобы не стать отцами детей, используя одну из форм высокоэффективной контрацепции [презерватив плюс спермицид] во время испытания и в течение шести месяцев после него). Мужчинам, имеющим беременных или кормящих партнеров, следует рекомендовать использовать барьерные методы контрацепции (например, презерватив плюс спермицидный гель) для предотвращения контакта с плодом или новорожденным.
- Серьезная операция, после которой пациент еще не оправился.
- С высоким медицинским риском из-за незлокачественного системного заболевания, включая активную неконтролируемую инфекцию.
- Известно, что они серологически положительны в отношении гепатита В, гепатита С или вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).
Сердечные состояния следующим образом:
Клинически значимое сердечно-сосудистое событие в течение 3 месяцев до включения включает:
- Инфаркт миокарда
- Стенокардия, требующая приема нитратов чаще одного раза в неделю
- Синдром верхней полой вены
- Заболевание сердца II/III/IV класса (Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация [NYHA])
- Наличие заболеваний сердца, что, по мнению исследователя, повышает риск развития желудочковой аритмии.
- Наличие в анамнезе симптоматической или требующей лечения аритмии (CTCAE V4.02), симптоматической или неконтролируемой фибрилляции предсердий, несмотря на лечение, или бессимптомной устойчивой желудочковой тахикардии. Допускаются пациенты с мерцательной аритмией, контролируемой медикаментозно.
- Неконтролируемая артериальная гипертензия (АД > 160/100, несмотря на оптимальную терапию)
- Предыдущая или текущая кардиомиопатия
- Мерцательная аритмия с частотой сердечных сокращений > 100 ударов в минуту
- QTcB > или равен 450 мс на скрининговой ЭКГ (Примечание: если у пациента интервал QTcB > или равен 450 мс на скрининговой ЭКГ, скрининговую ЭКГ можно повторить дважды [с интервалом не менее 24 часов]. Среднее значение QTcB по трем скрининговым ЭКГ должно быть < 450 мс, чтобы субъект соответствовал критериям участия в исследовании.)
- Врожденный синдром удлиненного интервала QT в анамнезе
- История Torsade de Pointes (или любого одновременного лечения с известным риском вызвать Torsades de Pointes).
- Сопутствующие препараты, которые являются мощными индукторами функции CYP3A4, например, рифампицин, рифабутин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал и зверобой продырявленный.
- Любое другое состояние, которое, по мнению исследователя, не делает пациента подходящим кандидатом для клинического исследования (например, свидетельство тяжелого или неконтролируемого системного заболевания или сопутствующего состояния, которое может повлиять на способность всасывания пероральных препаратов).
- Текущие злокачественные новообразования других типов, за исключением адекватно пролеченной конусно-биопсийной in situ карциномы шейки матки и базально- или плоскоклеточного рака кожи. Выжившие после рака, которые прошли потенциально излечивающую терапию по поводу предшествующего злокачественного новообразования, не имеют признаков этого заболевания в течение пяти или более лет и считаются подверженными незначительному риску рецидива, имеют право на участие в испытании.
- Если участник планирует участвовать в другом интервенционном клиническом исследовании, принимая участие в этом исследовании фазы I. Участие в обсервационном исследовании было бы приемлемым.
Офтальмологические состояния следующие:
- Отслойка пигментного эпителия сетчатки (RPED)/центральная серозная ретинопатия (CSR) или окклюзия вен сетчатки в настоящее время или в анамнезе.
- Внутриглазное давление (ВГД) > 21 мм рт. ст. или неконтролируемая глаукома (независимо от ВГД).
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: УХОД
- Распределение: НЕСЛУЧАЙНО
- Интервенционная модель: SINGLE_GROUP
- Маскировка: НИКТО
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: Фаза повышения дозы, когорта 1 (стационарная доза 100 мг вандетаниба 1 раз в день + 25 мг селуметиниба 2 раза в день)
Повышение дозы для определения рекомендуемой дозы и графика оценки вандетаниба и селуметиниба фазы 2.
|
Цикл 1: более высокая (вводная) доза вандетаниба 300 мг 1 раз в сутки (дни 1–4), затем вандетаниб в равновесной дозе 100 мг 1 раз в сутки (дни 5–14), затем вандетаниб в равновесной дозе 100 мг 1 раз в сутки + 25 мг селуметиниб BD (28 дней). Цикл 1 длится 42 дня. Цикл 2 и далее: равновесная доза вандетаниба 100 мг 1 раз в день + 25 мг селуметиниба 2 раза в день (28 дней). Начиная с цикла 2, циклы составляют 28 дней. Пациентам будет разрешено пройти 6 циклов. Если пациент по-прежнему получает клиническую пользу без неприемлемой токсичности, исследователь может попросить спонсора продолжить лечение. Цикл 1: более высокая (вводная) доза вандетаниба 300 мг 1 раз в сутки (дни 1–4), затем вандетаниб в равновесной дозе 100 мг 1 раз в сутки (дни 5–14), затем вандетаниб в равновесной дозе 100 мг 1 раз в сутки + 50 мг селуметиниб BD (28 дней). Цикл 1 длится 42 дня. Цикл 2 и далее: равновесная доза вандетаниба 100 мг 1 раз в день + 50 мг селуметиниба 2 раза в день (28 дней). Начиная с цикла 2, циклы составляют 28 дней. Пациентам будет разрешено пройти 6 циклов. Если пациент по-прежнему получает клиническую пользу без неприемлемой токсичности, исследователь может попросить спонсора продолжить лечение. Цикл 1: более высокая (вводная) доза вандетаниба 300 мг 1 раз в сутки (дни 1–4), затем вандетаниб в равновесной дозе 100 мг 1 раз в сутки (дни 5–14), затем вандетаниб в равновесной дозе 100 мг 1 раз в сутки + 75 мг селуметиниб BD (28 дней). Цикл 1 длится 42 дня. Цикл 2 и далее: равновесная доза вандетаниба 100 мг 1 раз в день + 75 мг селуметиниба 2 раза в день (28 дней). Начиная с цикла 2, циклы составляют 28 дней. Пациентам будет разрешено пройти 6 циклов. Если пациент по-прежнему получает клиническую пользу без неприемлемой токсичности, исследователь может попросить спонсора продолжить лечение. Цикл 1: более высокая (вводная) доза вандетаниба 300 мг 1 раз в сутки (дни 1–4), затем вандетаниб в равновесной дозе 100 мг 1 раз в сутки (дни 5–14), затем вандетаниб в равновесной дозе 100 мг 1 раз в сутки + 100 мг селуметиниб 1 раз в сутки (28 дней). Цикл 1 длится 42 дня. Цикл 2 и далее: равновесная доза вандетаниба 100 мг 1 раз в сутки + 100 мг селуметиниба 1 раз в сутки (28 дней). Начиная с цикла 2, циклы составляют 28 дней. Пациентам будет разрешено пройти 6 циклов. Если пациент по-прежнему получает клиническую пользу без неприемлемой токсичности, исследователь может попросить спонсора продолжить лечение. Цикл 1: более высокая (вводная) доза вандетаниба 300 мг 1 раз в сутки (дни 1–4), затем вандетаниб в равновесной дозе 100 мг 1 раз в сутки (дни 5–14), затем вандетаниб в равновесной дозе 100 мг 1 раз в сутки + 125 мг селуметиниб 1 раз в сутки (28 дней). Цикл 1 длится 42 дня. Цикл 2 и далее: равновесная доза вандетаниба 100 мг 1 раз в сутки + 125 мг селуметиниба 1 раз в сутки (28 дней). Начиная с цикла 2, циклы составляют 28 дней. Пациентам будет разрешено пройти 6 циклов. Если пациент по-прежнему получает клиническую пользу без неприемлемой токсичности, исследователь может попросить спонсора продолжить лечение. Цикл 1: более высокая (вводная) доза вандетаниба 300 мг 1 раз в сутки (дни 1–4), затем вандетаниб в равновесной дозе 200 мг 1 раз в сутки (дни 5–14), затем вандетаниб в равновесной дозе 200 мг 1 раз в сутки + 50 мг селуметиниб BD (28 дней). Цикл 1 длится 42 дня. Цикл 2 и далее: равновесная доза вандетаниба 200 мг 1 раз в день + 50 мг селуметиниба 2 раза в день (28 дней). Начиная с цикла 2, циклы составляют 28 дней. Пациентам будет разрешено пройти 6 циклов. Если пациент по-прежнему получает клиническую пользу без неприемлемой токсичности, исследователь может попросить спонсора продолжить лечение. Цикл 1: более высокая (вводная) доза вандетаниба 300 мг 1 раз в сутки (дни 1–2), затем вандетаниб в равновесной дозе 300 мг 1 раз в сутки (3–14 дни), затем вандетаниб в равновесной дозе 300 мг 1 раз в сутки + 50 мг селуметиниб BD (28 дней). Цикл 1 длится 42 дня. Цикл 2 и далее: равновесная доза вандетаниба 300 мг 1 раз в день + 50 мг селуметиниба 2 раза в день (28 дней). Начиная с цикла 2, циклы составляют 28 дней. Пациентам будет разрешено пройти 6 циклов. Если пациент по-прежнему получает клиническую пользу без неприемлемой токсичности, исследователь может попросить спонсора продолжить лечение. |
|
Экспериментальный: Когорта 2 фазы повышения дозы (стационарная доза 100 мг вандетаниба 1 раз в день + 50 мг селуметиниба 1 раз в день)
Повышение дозы для определения рекомендуемой дозы и графика оценки вандетаниба и селуметиниба фазы 2.
|
Цикл 1: более высокая (вводная) доза вандетаниба 300 мг 1 раз в сутки (дни 1–4), затем вандетаниб в равновесной дозе 100 мг 1 раз в сутки (дни 5–14), затем вандетаниб в равновесной дозе 100 мг 1 раз в сутки + 25 мг селуметиниб BD (28 дней). Цикл 1 длится 42 дня. Цикл 2 и далее: равновесная доза вандетаниба 100 мг 1 раз в день + 25 мг селуметиниба 2 раза в день (28 дней). Начиная с цикла 2, циклы составляют 28 дней. Пациентам будет разрешено пройти 6 циклов. Если пациент по-прежнему получает клиническую пользу без неприемлемой токсичности, исследователь может попросить спонсора продолжить лечение. Цикл 1: более высокая (вводная) доза вандетаниба 300 мг 1 раз в сутки (дни 1–4), затем вандетаниб в равновесной дозе 100 мг 1 раз в сутки (дни 5–14), затем вандетаниб в равновесной дозе 100 мг 1 раз в сутки + 50 мг селуметиниб BD (28 дней). Цикл 1 длится 42 дня. Цикл 2 и далее: равновесная доза вандетаниба 100 мг 1 раз в день + 50 мг селуметиниба 2 раза в день (28 дней). Начиная с цикла 2, циклы составляют 28 дней. Пациентам будет разрешено пройти 6 циклов. Если пациент по-прежнему получает клиническую пользу без неприемлемой токсичности, исследователь может попросить спонсора продолжить лечение. Цикл 1: более высокая (вводная) доза вандетаниба 300 мг 1 раз в сутки (дни 1–4), затем вандетаниб в равновесной дозе 100 мг 1 раз в сутки (дни 5–14), затем вандетаниб в равновесной дозе 100 мг 1 раз в сутки + 75 мг селуметиниб BD (28 дней). Цикл 1 длится 42 дня. Цикл 2 и далее: равновесная доза вандетаниба 100 мг 1 раз в день + 75 мг селуметиниба 2 раза в день (28 дней). Начиная с цикла 2, циклы составляют 28 дней. Пациентам будет разрешено пройти 6 циклов. Если пациент по-прежнему получает клиническую пользу без неприемлемой токсичности, исследователь может попросить спонсора продолжить лечение. Цикл 1: более высокая (вводная) доза вандетаниба 300 мг 1 раз в сутки (дни 1–4), затем вандетаниб в равновесной дозе 100 мг 1 раз в сутки (дни 5–14), затем вандетаниб в равновесной дозе 100 мг 1 раз в сутки + 100 мг селуметиниб 1 раз в сутки (28 дней). Цикл 1 длится 42 дня. Цикл 2 и далее: равновесная доза вандетаниба 100 мг 1 раз в сутки + 100 мг селуметиниба 1 раз в сутки (28 дней). Начиная с цикла 2, циклы составляют 28 дней. Пациентам будет разрешено пройти 6 циклов. Если пациент по-прежнему получает клиническую пользу без неприемлемой токсичности, исследователь может попросить спонсора продолжить лечение. Цикл 1: более высокая (вводная) доза вандетаниба 300 мг 1 раз в сутки (дни 1–4), затем вандетаниб в равновесной дозе 100 мг 1 раз в сутки (дни 5–14), затем вандетаниб в равновесной дозе 100 мг 1 раз в сутки + 125 мг селуметиниб 1 раз в сутки (28 дней). Цикл 1 длится 42 дня. Цикл 2 и далее: равновесная доза вандетаниба 100 мг 1 раз в сутки + 125 мг селуметиниба 1 раз в сутки (28 дней). Начиная с цикла 2, циклы составляют 28 дней. Пациентам будет разрешено пройти 6 циклов. Если пациент по-прежнему получает клиническую пользу без неприемлемой токсичности, исследователь может попросить спонсора продолжить лечение. Цикл 1: более высокая (вводная) доза вандетаниба 300 мг 1 раз в сутки (дни 1–4), затем вандетаниб в равновесной дозе 200 мг 1 раз в сутки (дни 5–14), затем вандетаниб в равновесной дозе 200 мг 1 раз в сутки + 50 мг селуметиниб BD (28 дней). Цикл 1 длится 42 дня. Цикл 2 и далее: равновесная доза вандетаниба 200 мг 1 раз в день + 50 мг селуметиниба 2 раза в день (28 дней). Начиная с цикла 2, циклы составляют 28 дней. Пациентам будет разрешено пройти 6 циклов. Если пациент по-прежнему получает клиническую пользу без неприемлемой токсичности, исследователь может попросить спонсора продолжить лечение. Цикл 1: более высокая (вводная) доза вандетаниба 300 мг 1 раз в сутки (дни 1–2), затем вандетаниб в равновесной дозе 300 мг 1 раз в сутки (3–14 дни), затем вандетаниб в равновесной дозе 300 мг 1 раз в сутки + 50 мг селуметиниб BD (28 дней). Цикл 1 длится 42 дня. Цикл 2 и далее: равновесная доза вандетаниба 300 мг 1 раз в день + 50 мг селуметиниба 2 раза в день (28 дней). Начиная с цикла 2, циклы составляют 28 дней. Пациентам будет разрешено пройти 6 циклов. Если пациент по-прежнему получает клиническую пользу без неприемлемой токсичности, исследователь может попросить спонсора продолжить лечение. |
|
Экспериментальный: Фаза повышения дозы, когорта 3 (стационарная доза 100 мг вандетаниба 1 раз в день + 75 мг селуметиниба 1 раз в день)
Повышение дозы для определения рекомендуемой дозы и графика оценки вандетаниба и селуметиниба фазы 2.
|
Цикл 1: более высокая (вводная) доза вандетаниба 300 мг 1 раз в сутки (дни 1–4), затем вандетаниб в равновесной дозе 100 мг 1 раз в сутки (дни 5–14), затем вандетаниб в равновесной дозе 100 мг 1 раз в сутки + 25 мг селуметиниб BD (28 дней). Цикл 1 длится 42 дня. Цикл 2 и далее: равновесная доза вандетаниба 100 мг 1 раз в день + 25 мг селуметиниба 2 раза в день (28 дней). Начиная с цикла 2, циклы составляют 28 дней. Пациентам будет разрешено пройти 6 циклов. Если пациент по-прежнему получает клиническую пользу без неприемлемой токсичности, исследователь может попросить спонсора продолжить лечение. Цикл 1: более высокая (вводная) доза вандетаниба 300 мг 1 раз в сутки (дни 1–4), затем вандетаниб в равновесной дозе 100 мг 1 раз в сутки (дни 5–14), затем вандетаниб в равновесной дозе 100 мг 1 раз в сутки + 50 мг селуметиниб BD (28 дней). Цикл 1 длится 42 дня. Цикл 2 и далее: равновесная доза вандетаниба 100 мг 1 раз в день + 50 мг селуметиниба 2 раза в день (28 дней). Начиная с цикла 2, циклы составляют 28 дней. Пациентам будет разрешено пройти 6 циклов. Если пациент по-прежнему получает клиническую пользу без неприемлемой токсичности, исследователь может попросить спонсора продолжить лечение. Цикл 1: более высокая (вводная) доза вандетаниба 300 мг 1 раз в сутки (дни 1–4), затем вандетаниб в равновесной дозе 100 мг 1 раз в сутки (дни 5–14), затем вандетаниб в равновесной дозе 100 мг 1 раз в сутки + 75 мг селуметиниб BD (28 дней). Цикл 1 длится 42 дня. Цикл 2 и далее: равновесная доза вандетаниба 100 мг 1 раз в день + 75 мг селуметиниба 2 раза в день (28 дней). Начиная с цикла 2, циклы составляют 28 дней. Пациентам будет разрешено пройти 6 циклов. Если пациент по-прежнему получает клиническую пользу без неприемлемой токсичности, исследователь может попросить спонсора продолжить лечение. Цикл 1: более высокая (вводная) доза вандетаниба 300 мг 1 раз в сутки (дни 1–4), затем вандетаниб в равновесной дозе 100 мг 1 раз в сутки (дни 5–14), затем вандетаниб в равновесной дозе 100 мг 1 раз в сутки + 100 мг селуметиниб 1 раз в сутки (28 дней). Цикл 1 длится 42 дня. Цикл 2 и далее: равновесная доза вандетаниба 100 мг 1 раз в сутки + 100 мг селуметиниба 1 раз в сутки (28 дней). Начиная с цикла 2, циклы составляют 28 дней. Пациентам будет разрешено пройти 6 циклов. Если пациент по-прежнему получает клиническую пользу без неприемлемой токсичности, исследователь может попросить спонсора продолжить лечение. Цикл 1: более высокая (вводная) доза вандетаниба 300 мг 1 раз в сутки (дни 1–4), затем вандетаниб в равновесной дозе 100 мг 1 раз в сутки (дни 5–14), затем вандетаниб в равновесной дозе 100 мг 1 раз в сутки + 125 мг селуметиниб 1 раз в сутки (28 дней). Цикл 1 длится 42 дня. Цикл 2 и далее: равновесная доза вандетаниба 100 мг 1 раз в сутки + 125 мг селуметиниба 1 раз в сутки (28 дней). Начиная с цикла 2, циклы составляют 28 дней. Пациентам будет разрешено пройти 6 циклов. Если пациент по-прежнему получает клиническую пользу без неприемлемой токсичности, исследователь может попросить спонсора продолжить лечение. Цикл 1: более высокая (вводная) доза вандетаниба 300 мг 1 раз в сутки (дни 1–4), затем вандетаниб в равновесной дозе 200 мг 1 раз в сутки (дни 5–14), затем вандетаниб в равновесной дозе 200 мг 1 раз в сутки + 50 мг селуметиниб BD (28 дней). Цикл 1 длится 42 дня. Цикл 2 и далее: равновесная доза вандетаниба 200 мг 1 раз в день + 50 мг селуметиниба 2 раза в день (28 дней). Начиная с цикла 2, циклы составляют 28 дней. Пациентам будет разрешено пройти 6 циклов. Если пациент по-прежнему получает клиническую пользу без неприемлемой токсичности, исследователь может попросить спонсора продолжить лечение. Цикл 1: более высокая (вводная) доза вандетаниба 300 мг 1 раз в сутки (дни 1–2), затем вандетаниб в равновесной дозе 300 мг 1 раз в сутки (3–14 дни), затем вандетаниб в равновесной дозе 300 мг 1 раз в сутки + 50 мг селуметиниб BD (28 дней). Цикл 1 длится 42 дня. Цикл 2 и далее: равновесная доза вандетаниба 300 мг 1 раз в день + 50 мг селуметиниба 2 раза в день (28 дней). Начиная с цикла 2, циклы составляют 28 дней. Пациентам будет разрешено пройти 6 циклов. Если пациент по-прежнему получает клиническую пользу без неприемлемой токсичности, исследователь может попросить спонсора продолжить лечение. |
|
Экспериментальный: Фаза повышения дозы, когорта 4 (стационарная доза вандетаниба 100 мг 1 раз в сутки + селуметиниба 100 мг 1 раз в сутки)
Повышение дозы для определения рекомендуемой дозы и графика оценки вандетаниба и селуметиниба фазы 2.
|
Цикл 1: более высокая (вводная) доза вандетаниба 300 мг 1 раз в сутки (дни 1–4), затем вандетаниб в равновесной дозе 100 мг 1 раз в сутки (дни 5–14), затем вандетаниб в равновесной дозе 100 мг 1 раз в сутки + 25 мг селуметиниб BD (28 дней). Цикл 1 длится 42 дня. Цикл 2 и далее: равновесная доза вандетаниба 100 мг 1 раз в день + 25 мг селуметиниба 2 раза в день (28 дней). Начиная с цикла 2, циклы составляют 28 дней. Пациентам будет разрешено пройти 6 циклов. Если пациент по-прежнему получает клиническую пользу без неприемлемой токсичности, исследователь может попросить спонсора продолжить лечение. Цикл 1: более высокая (вводная) доза вандетаниба 300 мг 1 раз в сутки (дни 1–4), затем вандетаниб в равновесной дозе 100 мг 1 раз в сутки (дни 5–14), затем вандетаниб в равновесной дозе 100 мг 1 раз в сутки + 50 мг селуметиниб BD (28 дней). Цикл 1 длится 42 дня. Цикл 2 и далее: равновесная доза вандетаниба 100 мг 1 раз в день + 50 мг селуметиниба 2 раза в день (28 дней). Начиная с цикла 2, циклы составляют 28 дней. Пациентам будет разрешено пройти 6 циклов. Если пациент по-прежнему получает клиническую пользу без неприемлемой токсичности, исследователь может попросить спонсора продолжить лечение. Цикл 1: более высокая (вводная) доза вандетаниба 300 мг 1 раз в сутки (дни 1–4), затем вандетаниб в равновесной дозе 100 мг 1 раз в сутки (дни 5–14), затем вандетаниб в равновесной дозе 100 мг 1 раз в сутки + 75 мг селуметиниб BD (28 дней). Цикл 1 длится 42 дня. Цикл 2 и далее: равновесная доза вандетаниба 100 мг 1 раз в день + 75 мг селуметиниба 2 раза в день (28 дней). Начиная с цикла 2, циклы составляют 28 дней. Пациентам будет разрешено пройти 6 циклов. Если пациент по-прежнему получает клиническую пользу без неприемлемой токсичности, исследователь может попросить спонсора продолжить лечение. Цикл 1: более высокая (вводная) доза вандетаниба 300 мг 1 раз в сутки (дни 1–4), затем вандетаниб в равновесной дозе 100 мг 1 раз в сутки (дни 5–14), затем вандетаниб в равновесной дозе 100 мг 1 раз в сутки + 100 мг селуметиниб 1 раз в сутки (28 дней). Цикл 1 длится 42 дня. Цикл 2 и далее: равновесная доза вандетаниба 100 мг 1 раз в сутки + 100 мг селуметиниба 1 раз в сутки (28 дней). Начиная с цикла 2, циклы составляют 28 дней. Пациентам будет разрешено пройти 6 циклов. Если пациент по-прежнему получает клиническую пользу без неприемлемой токсичности, исследователь может попросить спонсора продолжить лечение. Цикл 1: более высокая (вводная) доза вандетаниба 300 мг 1 раз в сутки (дни 1–4), затем вандетаниб в равновесной дозе 100 мг 1 раз в сутки (дни 5–14), затем вандетаниб в равновесной дозе 100 мг 1 раз в сутки + 125 мг селуметиниб 1 раз в сутки (28 дней). Цикл 1 длится 42 дня. Цикл 2 и далее: равновесная доза вандетаниба 100 мг 1 раз в сутки + 125 мг селуметиниба 1 раз в сутки (28 дней). Начиная с цикла 2, циклы составляют 28 дней. Пациентам будет разрешено пройти 6 циклов. Если пациент по-прежнему получает клиническую пользу без неприемлемой токсичности, исследователь может попросить спонсора продолжить лечение. Цикл 1: более высокая (вводная) доза вандетаниба 300 мг 1 раз в сутки (дни 1–4), затем вандетаниб в равновесной дозе 200 мг 1 раз в сутки (дни 5–14), затем вандетаниб в равновесной дозе 200 мг 1 раз в сутки + 50 мг селуметиниб BD (28 дней). Цикл 1 длится 42 дня. Цикл 2 и далее: равновесная доза вандетаниба 200 мг 1 раз в день + 50 мг селуметиниба 2 раза в день (28 дней). Начиная с цикла 2, циклы составляют 28 дней. Пациентам будет разрешено пройти 6 циклов. Если пациент по-прежнему получает клиническую пользу без неприемлемой токсичности, исследователь может попросить спонсора продолжить лечение. Цикл 1: более высокая (вводная) доза вандетаниба 300 мг 1 раз в сутки (дни 1–2), затем вандетаниб в равновесной дозе 300 мг 1 раз в сутки (3–14 дни), затем вандетаниб в равновесной дозе 300 мг 1 раз в сутки + 50 мг селуметиниб BD (28 дней). Цикл 1 длится 42 дня. Цикл 2 и далее: равновесная доза вандетаниба 300 мг 1 раз в день + 50 мг селуметиниба 2 раза в день (28 дней). Начиная с цикла 2, циклы составляют 28 дней. Пациентам будет разрешено пройти 6 циклов. Если пациент по-прежнему получает клиническую пользу без неприемлемой токсичности, исследователь может попросить спонсора продолжить лечение. |
|
Экспериментальный: Когорта фазы повышения дозы 5a (стационарная доза вандетаниба 100 мг 1 раз в сутки + селуметиниба 125 мг 1 раз в сутки)
Повышение дозы для определения рекомендуемой дозы и графика оценки вандетаниба и селуметиниба фазы 2.
|
Цикл 1: более высокая (вводная) доза вандетаниба 300 мг 1 раз в сутки (дни 1–4), затем вандетаниб в равновесной дозе 100 мг 1 раз в сутки (дни 5–14), затем вандетаниб в равновесной дозе 100 мг 1 раз в сутки + 25 мг селуметиниб BD (28 дней). Цикл 1 длится 42 дня. Цикл 2 и далее: равновесная доза вандетаниба 100 мг 1 раз в день + 25 мг селуметиниба 2 раза в день (28 дней). Начиная с цикла 2, циклы составляют 28 дней. Пациентам будет разрешено пройти 6 циклов. Если пациент по-прежнему получает клиническую пользу без неприемлемой токсичности, исследователь может попросить спонсора продолжить лечение. Цикл 1: более высокая (вводная) доза вандетаниба 300 мг 1 раз в сутки (дни 1–4), затем вандетаниб в равновесной дозе 100 мг 1 раз в сутки (дни 5–14), затем вандетаниб в равновесной дозе 100 мг 1 раз в сутки + 50 мг селуметиниб BD (28 дней). Цикл 1 длится 42 дня. Цикл 2 и далее: равновесная доза вандетаниба 100 мг 1 раз в день + 50 мг селуметиниба 2 раза в день (28 дней). Начиная с цикла 2, циклы составляют 28 дней. Пациентам будет разрешено пройти 6 циклов. Если пациент по-прежнему получает клиническую пользу без неприемлемой токсичности, исследователь может попросить спонсора продолжить лечение. Цикл 1: более высокая (вводная) доза вандетаниба 300 мг 1 раз в сутки (дни 1–4), затем вандетаниб в равновесной дозе 100 мг 1 раз в сутки (дни 5–14), затем вандетаниб в равновесной дозе 100 мг 1 раз в сутки + 75 мг селуметиниб BD (28 дней). Цикл 1 длится 42 дня. Цикл 2 и далее: равновесная доза вандетаниба 100 мг 1 раз в день + 75 мг селуметиниба 2 раза в день (28 дней). Начиная с цикла 2, циклы составляют 28 дней. Пациентам будет разрешено пройти 6 циклов. Если пациент по-прежнему получает клиническую пользу без неприемлемой токсичности, исследователь может попросить спонсора продолжить лечение. Цикл 1: более высокая (вводная) доза вандетаниба 300 мг 1 раз в сутки (дни 1–4), затем вандетаниб в равновесной дозе 100 мг 1 раз в сутки (дни 5–14), затем вандетаниб в равновесной дозе 100 мг 1 раз в сутки + 100 мг селуметиниб 1 раз в сутки (28 дней). Цикл 1 длится 42 дня. Цикл 2 и далее: равновесная доза вандетаниба 100 мг 1 раз в сутки + 100 мг селуметиниба 1 раз в сутки (28 дней). Начиная с цикла 2, циклы составляют 28 дней. Пациентам будет разрешено пройти 6 циклов. Если пациент по-прежнему получает клиническую пользу без неприемлемой токсичности, исследователь может попросить спонсора продолжить лечение. Цикл 1: более высокая (вводная) доза вандетаниба 300 мг 1 раз в сутки (дни 1–4), затем вандетаниб в равновесной дозе 100 мг 1 раз в сутки (дни 5–14), затем вандетаниб в равновесной дозе 100 мг 1 раз в сутки + 125 мг селуметиниб 1 раз в сутки (28 дней). Цикл 1 длится 42 дня. Цикл 2 и далее: равновесная доза вандетаниба 100 мг 1 раз в сутки + 125 мг селуметиниба 1 раз в сутки (28 дней). Начиная с цикла 2, циклы составляют 28 дней. Пациентам будет разрешено пройти 6 циклов. Если пациент по-прежнему получает клиническую пользу без неприемлемой токсичности, исследователь может попросить спонсора продолжить лечение. Цикл 1: более высокая (вводная) доза вандетаниба 300 мг 1 раз в сутки (дни 1–4), затем вандетаниб в равновесной дозе 200 мг 1 раз в сутки (дни 5–14), затем вандетаниб в равновесной дозе 200 мг 1 раз в сутки + 50 мг селуметиниб BD (28 дней). Цикл 1 длится 42 дня. Цикл 2 и далее: равновесная доза вандетаниба 200 мг 1 раз в день + 50 мг селуметиниба 2 раза в день (28 дней). Начиная с цикла 2, циклы составляют 28 дней. Пациентам будет разрешено пройти 6 циклов. Если пациент по-прежнему получает клиническую пользу без неприемлемой токсичности, исследователь может попросить спонсора продолжить лечение. Цикл 1: более высокая (вводная) доза вандетаниба 300 мг 1 раз в сутки (дни 1–2), затем вандетаниб в равновесной дозе 300 мг 1 раз в сутки (3–14 дни), затем вандетаниб в равновесной дозе 300 мг 1 раз в сутки + 50 мг селуметиниб BD (28 дней). Цикл 1 длится 42 дня. Цикл 2 и далее: равновесная доза вандетаниба 300 мг 1 раз в день + 50 мг селуметиниба 2 раза в день (28 дней). Начиная с цикла 2, циклы составляют 28 дней. Пациентам будет разрешено пройти 6 циклов. Если пациент по-прежнему получает клиническую пользу без неприемлемой токсичности, исследователь может попросить спонсора продолжить лечение. |
|
Экспериментальный: Когорта фазы повышения дозы 5b (стационарная доза 200 мг вандетаниба 1 раз в день + 50 мг селуметиниба 1 раз в день)
Повышение дозы для определения рекомендуемой дозы и графика оценки вандетаниба и селуметиниба фазы 2.
|
Цикл 1: более высокая (вводная) доза вандетаниба 300 мг 1 раз в сутки (дни 1–4), затем вандетаниб в равновесной дозе 100 мг 1 раз в сутки (дни 5–14), затем вандетаниб в равновесной дозе 100 мг 1 раз в сутки + 25 мг селуметиниб BD (28 дней). Цикл 1 длится 42 дня. Цикл 2 и далее: равновесная доза вандетаниба 100 мг 1 раз в день + 25 мг селуметиниба 2 раза в день (28 дней). Начиная с цикла 2, циклы составляют 28 дней. Пациентам будет разрешено пройти 6 циклов. Если пациент по-прежнему получает клиническую пользу без неприемлемой токсичности, исследователь может попросить спонсора продолжить лечение. Цикл 1: более высокая (вводная) доза вандетаниба 300 мг 1 раз в сутки (дни 1–4), затем вандетаниб в равновесной дозе 100 мг 1 раз в сутки (дни 5–14), затем вандетаниб в равновесной дозе 100 мг 1 раз в сутки + 50 мг селуметиниб BD (28 дней). Цикл 1 длится 42 дня. Цикл 2 и далее: равновесная доза вандетаниба 100 мг 1 раз в день + 50 мг селуметиниба 2 раза в день (28 дней). Начиная с цикла 2, циклы составляют 28 дней. Пациентам будет разрешено пройти 6 циклов. Если пациент по-прежнему получает клиническую пользу без неприемлемой токсичности, исследователь может попросить спонсора продолжить лечение. Цикл 1: более высокая (вводная) доза вандетаниба 300 мг 1 раз в сутки (дни 1–4), затем вандетаниб в равновесной дозе 100 мг 1 раз в сутки (дни 5–14), затем вандетаниб в равновесной дозе 100 мг 1 раз в сутки + 75 мг селуметиниб BD (28 дней). Цикл 1 длится 42 дня. Цикл 2 и далее: равновесная доза вандетаниба 100 мг 1 раз в день + 75 мг селуметиниба 2 раза в день (28 дней). Начиная с цикла 2, циклы составляют 28 дней. Пациентам будет разрешено пройти 6 циклов. Если пациент по-прежнему получает клиническую пользу без неприемлемой токсичности, исследователь может попросить спонсора продолжить лечение. Цикл 1: более высокая (вводная) доза вандетаниба 300 мг 1 раз в сутки (дни 1–4), затем вандетаниб в равновесной дозе 100 мг 1 раз в сутки (дни 5–14), затем вандетаниб в равновесной дозе 100 мг 1 раз в сутки + 100 мг селуметиниб 1 раз в сутки (28 дней). Цикл 1 длится 42 дня. Цикл 2 и далее: равновесная доза вандетаниба 100 мг 1 раз в сутки + 100 мг селуметиниба 1 раз в сутки (28 дней). Начиная с цикла 2, циклы составляют 28 дней. Пациентам будет разрешено пройти 6 циклов. Если пациент по-прежнему получает клиническую пользу без неприемлемой токсичности, исследователь может попросить спонсора продолжить лечение. Цикл 1: более высокая (вводная) доза вандетаниба 300 мг 1 раз в сутки (дни 1–4), затем вандетаниб в равновесной дозе 100 мг 1 раз в сутки (дни 5–14), затем вандетаниб в равновесной дозе 100 мг 1 раз в сутки + 125 мг селуметиниб 1 раз в сутки (28 дней). Цикл 1 длится 42 дня. Цикл 2 и далее: равновесная доза вандетаниба 100 мг 1 раз в сутки + 125 мг селуметиниба 1 раз в сутки (28 дней). Начиная с цикла 2, циклы составляют 28 дней. Пациентам будет разрешено пройти 6 циклов. Если пациент по-прежнему получает клиническую пользу без неприемлемой токсичности, исследователь может попросить спонсора продолжить лечение. Цикл 1: более высокая (вводная) доза вандетаниба 300 мг 1 раз в сутки (дни 1–4), затем вандетаниб в равновесной дозе 200 мг 1 раз в сутки (дни 5–14), затем вандетаниб в равновесной дозе 200 мг 1 раз в сутки + 50 мг селуметиниб BD (28 дней). Цикл 1 длится 42 дня. Цикл 2 и далее: равновесная доза вандетаниба 200 мг 1 раз в день + 50 мг селуметиниба 2 раза в день (28 дней). Начиная с цикла 2, циклы составляют 28 дней. Пациентам будет разрешено пройти 6 циклов. Если пациент по-прежнему получает клиническую пользу без неприемлемой токсичности, исследователь может попросить спонсора продолжить лечение. Цикл 1: более высокая (вводная) доза вандетаниба 300 мг 1 раз в сутки (дни 1–2), затем вандетаниб в равновесной дозе 300 мг 1 раз в сутки (3–14 дни), затем вандетаниб в равновесной дозе 300 мг 1 раз в сутки + 50 мг селуметиниб BD (28 дней). Цикл 1 длится 42 дня. Цикл 2 и далее: равновесная доза вандетаниба 300 мг 1 раз в день + 50 мг селуметиниба 2 раза в день (28 дней). Начиная с цикла 2, циклы составляют 28 дней. Пациентам будет разрешено пройти 6 циклов. Если пациент по-прежнему получает клиническую пользу без неприемлемой токсичности, исследователь может попросить спонсора продолжить лечение. |
|
Экспериментальный: Фаза повышения дозы, когорта 6 (стационарная доза 300 мг вандетаниба 1 раз в день + 50 мг селуметиниба 1 раз в день)
Повышение дозы для определения рекомендуемой дозы и графика оценки вандетаниба и селуметиниба фазы 2.
|
Цикл 1: более высокая (вводная) доза вандетаниба 300 мг 1 раз в сутки (дни 1–4), затем вандетаниб в равновесной дозе 100 мг 1 раз в сутки (дни 5–14), затем вандетаниб в равновесной дозе 100 мг 1 раз в сутки + 25 мг селуметиниб BD (28 дней). Цикл 1 длится 42 дня. Цикл 2 и далее: равновесная доза вандетаниба 100 мг 1 раз в день + 25 мг селуметиниба 2 раза в день (28 дней). Начиная с цикла 2, циклы составляют 28 дней. Пациентам будет разрешено пройти 6 циклов. Если пациент по-прежнему получает клиническую пользу без неприемлемой токсичности, исследователь может попросить спонсора продолжить лечение. Цикл 1: более высокая (вводная) доза вандетаниба 300 мг 1 раз в сутки (дни 1–4), затем вандетаниб в равновесной дозе 100 мг 1 раз в сутки (дни 5–14), затем вандетаниб в равновесной дозе 100 мг 1 раз в сутки + 50 мг селуметиниб BD (28 дней). Цикл 1 длится 42 дня. Цикл 2 и далее: равновесная доза вандетаниба 100 мг 1 раз в день + 50 мг селуметиниба 2 раза в день (28 дней). Начиная с цикла 2, циклы составляют 28 дней. Пациентам будет разрешено пройти 6 циклов. Если пациент по-прежнему получает клиническую пользу без неприемлемой токсичности, исследователь может попросить спонсора продолжить лечение. Цикл 1: более высокая (вводная) доза вандетаниба 300 мг 1 раз в сутки (дни 1–4), затем вандетаниб в равновесной дозе 100 мг 1 раз в сутки (дни 5–14), затем вандетаниб в равновесной дозе 100 мг 1 раз в сутки + 75 мг селуметиниб BD (28 дней). Цикл 1 длится 42 дня. Цикл 2 и далее: равновесная доза вандетаниба 100 мг 1 раз в день + 75 мг селуметиниба 2 раза в день (28 дней). Начиная с цикла 2, циклы составляют 28 дней. Пациентам будет разрешено пройти 6 циклов. Если пациент по-прежнему получает клиническую пользу без неприемлемой токсичности, исследователь может попросить спонсора продолжить лечение. Цикл 1: более высокая (вводная) доза вандетаниба 300 мг 1 раз в сутки (дни 1–4), затем вандетаниб в равновесной дозе 100 мг 1 раз в сутки (дни 5–14), затем вандетаниб в равновесной дозе 100 мг 1 раз в сутки + 100 мг селуметиниб 1 раз в сутки (28 дней). Цикл 1 длится 42 дня. Цикл 2 и далее: равновесная доза вандетаниба 100 мг 1 раз в сутки + 100 мг селуметиниба 1 раз в сутки (28 дней). Начиная с цикла 2, циклы составляют 28 дней. Пациентам будет разрешено пройти 6 циклов. Если пациент по-прежнему получает клиническую пользу без неприемлемой токсичности, исследователь может попросить спонсора продолжить лечение. Цикл 1: более высокая (вводная) доза вандетаниба 300 мг 1 раз в сутки (дни 1–4), затем вандетаниб в равновесной дозе 100 мг 1 раз в сутки (дни 5–14), затем вандетаниб в равновесной дозе 100 мг 1 раз в сутки + 125 мг селуметиниб 1 раз в сутки (28 дней). Цикл 1 длится 42 дня. Цикл 2 и далее: равновесная доза вандетаниба 100 мг 1 раз в сутки + 125 мг селуметиниба 1 раз в сутки (28 дней). Начиная с цикла 2, циклы составляют 28 дней. Пациентам будет разрешено пройти 6 циклов. Если пациент по-прежнему получает клиническую пользу без неприемлемой токсичности, исследователь может попросить спонсора продолжить лечение. Цикл 1: более высокая (вводная) доза вандетаниба 300 мг 1 раз в сутки (дни 1–4), затем вандетаниб в равновесной дозе 200 мг 1 раз в сутки (дни 5–14), затем вандетаниб в равновесной дозе 200 мг 1 раз в сутки + 50 мг селуметиниб BD (28 дней). Цикл 1 длится 42 дня. Цикл 2 и далее: равновесная доза вандетаниба 200 мг 1 раз в день + 50 мг селуметиниба 2 раза в день (28 дней). Начиная с цикла 2, циклы составляют 28 дней. Пациентам будет разрешено пройти 6 циклов. Если пациент по-прежнему получает клиническую пользу без неприемлемой токсичности, исследователь может попросить спонсора продолжить лечение. Цикл 1: более высокая (вводная) доза вандетаниба 300 мг 1 раз в сутки (дни 1–2), затем вандетаниб в равновесной дозе 300 мг 1 раз в сутки (3–14 дни), затем вандетаниб в равновесной дозе 300 мг 1 раз в сутки + 50 мг селуметиниб BD (28 дней). Цикл 1 длится 42 дня. Цикл 2 и далее: равновесная доза вандетаниба 300 мг 1 раз в день + 50 мг селуметиниба 2 раза в день (28 дней). Начиная с цикла 2, циклы составляют 28 дней. Пациентам будет разрешено пройти 6 циклов. Если пациент по-прежнему получает клиническую пользу без неприемлемой токсичности, исследователь может попросить спонсора продолжить лечение. |
|
Экспериментальный: Фаза расширения (стационарная доза 200 мг вандетаниба 1 раз в день + 50 мг селуметиниба 2 раза в день)
Расширенная когорта в рекомендованной для фазы 2 дозе вандетаниба и селуметиниба, определенной в фазе эскалации.
|
Цикл 1: более высокая (вводная) доза вандетаниба 300 мг 1 раз в сутки (дни 1–4), затем вандетаниб в равновесной дозе 100 мг 1 раз в сутки (дни 5–14), затем вандетаниб в равновесной дозе 100 мг 1 раз в сутки + 25 мг селуметиниб BD (28 дней). Цикл 1 длится 42 дня. Цикл 2 и далее: равновесная доза вандетаниба 100 мг 1 раз в день + 25 мг селуметиниба 2 раза в день (28 дней). Начиная с цикла 2, циклы составляют 28 дней. Пациентам будет разрешено пройти 6 циклов. Если пациент по-прежнему получает клиническую пользу без неприемлемой токсичности, исследователь может попросить спонсора продолжить лечение. Цикл 1: более высокая (вводная) доза вандетаниба 300 мг 1 раз в сутки (дни 1–4), затем вандетаниб в равновесной дозе 100 мг 1 раз в сутки (дни 5–14), затем вандетаниб в равновесной дозе 100 мг 1 раз в сутки + 50 мг селуметиниб BD (28 дней). Цикл 1 длится 42 дня. Цикл 2 и далее: равновесная доза вандетаниба 100 мг 1 раз в день + 50 мг селуметиниба 2 раза в день (28 дней). Начиная с цикла 2, циклы составляют 28 дней. Пациентам будет разрешено пройти 6 циклов. Если пациент по-прежнему получает клиническую пользу без неприемлемой токсичности, исследователь может попросить спонсора продолжить лечение. Цикл 1: более высокая (вводная) доза вандетаниба 300 мг 1 раз в сутки (дни 1–4), затем вандетаниб в равновесной дозе 100 мг 1 раз в сутки (дни 5–14), затем вандетаниб в равновесной дозе 100 мг 1 раз в сутки + 75 мг селуметиниб BD (28 дней). Цикл 1 длится 42 дня. Цикл 2 и далее: равновесная доза вандетаниба 100 мг 1 раз в день + 75 мг селуметиниба 2 раза в день (28 дней). Начиная с цикла 2, циклы составляют 28 дней. Пациентам будет разрешено пройти 6 циклов. Если пациент по-прежнему получает клиническую пользу без неприемлемой токсичности, исследователь может попросить спонсора продолжить лечение. Цикл 1: более высокая (вводная) доза вандетаниба 300 мг 1 раз в сутки (дни 1–4), затем вандетаниб в равновесной дозе 100 мг 1 раз в сутки (дни 5–14), затем вандетаниб в равновесной дозе 100 мг 1 раз в сутки + 100 мг селуметиниб 1 раз в сутки (28 дней). Цикл 1 длится 42 дня. Цикл 2 и далее: равновесная доза вандетаниба 100 мг 1 раз в сутки + 100 мг селуметиниба 1 раз в сутки (28 дней). Начиная с цикла 2, циклы составляют 28 дней. Пациентам будет разрешено пройти 6 циклов. Если пациент по-прежнему получает клиническую пользу без неприемлемой токсичности, исследователь может попросить спонсора продолжить лечение. Цикл 1: более высокая (вводная) доза вандетаниба 300 мг 1 раз в сутки (дни 1–4), затем вандетаниб в равновесной дозе 100 мг 1 раз в сутки (дни 5–14), затем вандетаниб в равновесной дозе 100 мг 1 раз в сутки + 125 мг селуметиниб 1 раз в сутки (28 дней). Цикл 1 длится 42 дня. Цикл 2 и далее: равновесная доза вандетаниба 100 мг 1 раз в сутки + 125 мг селуметиниба 1 раз в сутки (28 дней). Начиная с цикла 2, циклы составляют 28 дней. Пациентам будет разрешено пройти 6 циклов. Если пациент по-прежнему получает клиническую пользу без неприемлемой токсичности, исследователь может попросить спонсора продолжить лечение. Цикл 1: более высокая (вводная) доза вандетаниба 300 мг 1 раз в сутки (дни 1–4), затем вандетаниб в равновесной дозе 200 мг 1 раз в сутки (дни 5–14), затем вандетаниб в равновесной дозе 200 мг 1 раз в сутки + 50 мг селуметиниб BD (28 дней). Цикл 1 длится 42 дня. Цикл 2 и далее: равновесная доза вандетаниба 200 мг 1 раз в день + 50 мг селуметиниба 2 раза в день (28 дней). Начиная с цикла 2, циклы составляют 28 дней. Пациентам будет разрешено пройти 6 циклов. Если пациент по-прежнему получает клиническую пользу без неприемлемой токсичности, исследователь может попросить спонсора продолжить лечение. Цикл 1: более высокая (вводная) доза вандетаниба 300 мг 1 раз в сутки (дни 1–2), затем вандетаниб в равновесной дозе 300 мг 1 раз в сутки (3–14 дни), затем вандетаниб в равновесной дозе 300 мг 1 раз в сутки + 50 мг селуметиниб BD (28 дней). Цикл 1 длится 42 дня. Цикл 2 и далее: равновесная доза вандетаниба 300 мг 1 раз в день + 50 мг селуметиниба 2 раза в день (28 дней). Начиная с цикла 2, циклы составляют 28 дней. Пациентам будет разрешено пройти 6 циклов. Если пациент по-прежнему получает клиническую пользу без неприемлемой токсичности, исследователь может попросить спонсора продолжить лечение. |
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Количество серьезных нежелательных явлений, несерьезных нежелательных явлений и нежелательных явлений, возникших при лечении.
Временное ограничение: Данные о безопасности собирались с даты письменного информированного согласия и продолжались до 28 дней после последнего введения вандетаниба и селуметиниба, в среднем (в среднем) 164 дня (приблизительно 5,4 месяца).
|
Количество серьезных нежелательных явлений, несерьезных нежелательных явлений и нежелательных явлений, возникших после лечения.
|
Данные о безопасности собирались с даты письменного информированного согласия и продолжались до 28 дней после последнего введения вандетаниба и селуметиниба, в среднем (в среднем) 164 дня (приблизительно 5,4 месяца).
|
|
Количество токсичности, ограничивающей дозу (DLT) в каждой когорте.
Временное ограничение: DLT, происходящие в первом цикле (до 42-го дня).
|
Количество DLT в каждой когорте.
|
DLT, происходящие в первом цикле (до 42-го дня).
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Только когорты с повышением дозы: Параметр PK Максимальная наблюдаемая концентрация вандетаниба в плазме.
Временное ограничение: 0 часов (до введения дозы) и через 0,5, 2, 4, 6 и 24 часа после введения дозы на 4-й день. 0 часов (до введения дозы) и через 0,5, 2, 4, 6, 10 и 24 часа после введения дозы в дни 15 и 29.
|
Максимальная наблюдаемая концентрация вандетаниба в плазме после лечения только вандетанибом и после комбинации вандетаниба и селуметиниба.
|
0 часов (до введения дозы) и через 0,5, 2, 4, 6 и 24 часа после введения дозы на 4-й день. 0 часов (до введения дозы) и через 0,5, 2, 4, 6, 10 и 24 часа после введения дозы в дни 15 и 29.
|
|
Только когорты с повышением дозы: Параметр ФК Максимальная наблюдаемая концентрация селуметиниба в плазме.
Временное ограничение: 0 часов (до введения дозы) и через 0,5, 2, 4, 6, 10 и 24 часа после введения дозы в дни 15 и 29.
|
Максимальная наблюдаемая концентрация селенутиниба в плазме после лечения комбинацией вандетаниба и селуметиниба.
|
0 часов (до введения дозы) и через 0,5, 2, 4, 6, 10 и 24 часа после введения дозы в дни 15 и 29.
|
|
Только для когорт с повышением дозы: ФК-параметр Площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени (0–24 часа) вандетаниба.
Временное ограничение: 0 часов (до введения дозы) и через 0,5, 2, 4, 6 и 24 часа после введения дозы на 4-й день. 0 часов (до введения дозы) и через 0,5, 2, 4, 6, 10 и 24 часа после введения дозы в дни 15 и 29.
|
Площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени (0–24 часа) вандетаниба после лечения только вандетанибом и после комбинации вандетаниба и селуметиниба.
|
0 часов (до введения дозы) и через 0,5, 2, 4, 6 и 24 часа после введения дозы на 4-й день. 0 часов (до введения дозы) и через 0,5, 2, 4, 6, 10 и 24 часа после введения дозы в дни 15 и 29.
|
|
Только когорты с повышением дозы: фармакокинетический параметр Площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени (0–12 часов) селуметиниба.
Временное ограничение: 0 часов (до введения дозы) и через 0,5, 2, 4, 6 и 10 часов после введения дозы в дни 15 и 29.
|
Площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени (0–12 часов) селенутиниба после лечения комбинацией вандетаниба и селуметиниба.
Это было экстраполировано из данных выборки до 10 часов, чтобы можно было сравнить с литературными данными.
|
0 часов (до введения дозы) и через 0,5, 2, 4, 6 и 10 часов после введения дозы в дни 15 и 29.
|
|
Только когорты с повышением дозы: ФК-параметр Площадь под кривой времени концентрации в плазме (0-12 часов) N-десметилметаболита селуметиниба.
Временное ограничение: 0 часов (до введения дозы) и через 0,5, 2, 4, 6 и 10 часов после введения дозы в дни 15 и 29.
|
Площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени (0–12 часов) N-десметилового метаболита селуметиниба после комбинации вандетаниба и селуметиниба.
Это было экстраполировано из данных выборки до 10 часов, чтобы можно было сравнить с литературными данными.
|
0 часов (до введения дозы) и через 0,5, 2, 4, 6 и 10 часов после введения дозы в дни 15 и 29.
|
|
Только расширенная когорта: выживаемость без прогрессирования (ВБП) пациентов с НМРЛ после лечения комбинацией вандетаниба и селуметиниба.
Временное ограничение: 10 и 18 недель с даты введения первой дозы вандетаниба.
|
ВБП по критериям оценки ответа при солидных опухолях (RECIST v1.0).
Согласно RECIST для поражений-мишеней и оценке с помощью компьютерной томографии (КТ), прогрессирование заболевания определялось как увеличение суммы диаметров поражений-мишеней не менее чем на 20 %, принимая в качестве эталона наименьшую сумму во время исследования, или появление одного или больше новых поражений.
|
10 и 18 недель с даты введения первой дозы вандетаниба.
|
|
Только расширенная когорта: выживаемость пациентов с НМРЛ в течение одного года после лечения комбинацией вандетаниба и селуметиниба.
Временное ограничение: 1 год с даты приема первой дозы вандетаниба.
|
Число больных, живущих через год.
|
1 год с даты приема первой дозы вандетаниба.
|
|
Только для расширенной когорты: Метаболизм опухоли у пациентов с НМРЛ с использованием критериев ответа позитронно-эмиссионной томографии в солидных опухолях (PERCIST).
Временное ограничение: Исходный уровень, 12-й день, 42-й день.
|
Метаболизм опухоли с использованием позитронно-эмиссионной томографии с 18F-фтордезоксиглюкозой ([18F]FDG-PET), компьютерной томографии (КТ) до и после лечения только вандетанибом и после комбинации вандетаниба и селуметиниба.
Они были оценены и зарегистрированы в соответствии с критериями PERCIST.
|
Исходный уровень, 12-й день, 42-й день.
|
Соавторы и исследователи
Спонсор
Соавторы
Следователи
- Главный следователь: Denis Talbot, Prof, Oxford University Hospitals NHS Trust
Публикации и полезные ссылки
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
Первичное завершение (Действительный)
Завершение исследования (Действительный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Оценивать)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
Другие идентификационные номера исследования
- CRUKD/11/001
- 2011-000627-33 (Номер EudraCT)
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .