Um estudo de fase I de vandetanibe (AZD6474) e selumetinibe (AZD6244) para tumores sólidos, incluindo câncer de pulmão de células não pequenas (VanSel-1)
Um teste de escalonamento de dose Fase I da Cancer Research UK de VEGFR oral e inibidor de EGFR, vandetanibe em combinação com o inibidor oral de MEK, selumetinibe (VanSel-1) em tumores sólidos (escalonamento de dose) e NSCLC (coorte de expansão).
O objetivo deste estudo é determinar se o uso de dois medicamentos juntos, chamados vandetanibe e selumetinibe, é eficaz no tratamento do câncer. A primeira parte deste estudo incluirá pacientes com qualquer tumor sólido e a segunda parte deste estudo incluirá apenas pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas. Os quatro objetivos principais deste estudo clínico são descobrir:
- Se os dois medicamentos podem ser administrados com segurança aos pacientes quando administrados em conjunto.
- A dose máxima que pode ser administrada com segurança aos pacientes.
- Mais sobre os possíveis efeitos colaterais dos medicamentos e como eles podem ser gerenciados.
- O que acontece com vandetanibe e selumetinibe dentro do corpo.
Visão geral do estudo
Status
Descrição detalhada
O objetivo deste estudo de Fase I é estabelecer um perfil de segurança e toxicidade da combinação de duas drogas do estudo; vandetanib, um inibidor do VEGFR (Receptor do Fator de Crescimento Endotelial Vascular) e EGFR (Receptor do Fator de Crescimento Epidérmico), com selumetinib um inibidor da MEK (Mitogen Activated Kinase).
Esta é a primeira vez que as drogas são usadas juntas. Esses tipos de drogas mostraram um efeito no câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC).
O estudo está dividido em duas partes; a fase de escalonamento de dose e a fase de expansão.
Na fase de escalonamento de dose, 42-50 pacientes receberão diferentes doses de vandetanibe e doses crescentes de selumetinibe para estabelecer uma dose segura a ser recomendada para a próxima etapa do estudo. Pacientes com qualquer tumor sólido serão elegíveis.
Na fase de expansão, até 30 pacientes receberão a dose preconizada na fase anterior. Somente pacientes com NSCLC serão elegíveis para esta parte do estudo.
A fase de expansão analisará a avaliação adicional da segurança da combinação de medicamentos e da atividade antitumoral. Os pacientes nesta coorte também serão solicitados a consentir em fazer avaliações de imagem adicionais e biópsias tumorais opcionais.
O tratamento do estudo é administrado por via oral; comprimidos de vandetanibe uma vez ao dia e cápsulas de selumetinibe uma vez ao dia (OD)/duas vezes ao dia (BD). O ciclo 1 dura 42 dias. Os ciclos subsequentes duram 28 dias. Os pacientes receberão um total de 6 ciclos do tratamento combinado. Se o paciente não progredir após seis ciclos, ele pode ser tratado por mais ciclos após a aprovação do patrocinador.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 1
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Cambridge, Reino Unido
- Addenbrooke's Hospital
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Manchester, Reino Unido
- The Christie Hospital
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Newcastle, Reino Unido
- Freeman Hospital
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Oxford
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Headington, Oxford, Reino Unido
- Churchill Hospital
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- (Coortes de escalonamento de dose) Tumor sólido histologicamente ou citologicamente comprovado para o qual não existe terapia convencional ou é recusado pelo paciente
(Apenas coorte de expansão) Apenas pacientes com NSCLC confirmados histológica ou citologicamente, para os quais não existe terapia convencional ou é recusada pelo paciente.
- Se apenas confirmado citologicamente, a biópsia de linha de base é obrigatória para que um paciente seja elegível.
Para que os pacientes com NSCLC sejam elegíveis para a coorte de expansão, eles devem ter recebido:
- Uma linha anterior de quimioterapia e/ou
- Quimioterapia anterior à base de platina e/ou
- Pelo menos um inibidor de EGFR anterior
- (Apenas coorte de expansão) Doença mensurável de acordo com os critérios RECIST Versão 1.1 na versão final do protocolo
- Expectativa de vida de pelo menos 12 semanas
- Status de desempenho da Organização Mundial da Saúde (OMS) de 0-1
- FEVE basal > 50%
Índices hematológicos e bioquímicos dentro dos intervalos mostrados abaixo. Essas medições devem ser realizadas dentro de uma semana (Dia -7 a Dia -1) antes de o paciente iniciar o estudo.
Valor do teste de laboratório necessário
Hemoglobina (Hb) ≥ 9,0 g/dL
Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,5 x 10^9/L
Contagem de plaquetas ≥ 100 x 10^9 /L
Cálcio sérico normal (ajustado)* 2,15-2,55 mmol/L
Magnésio sérico normal* 0,60-1,0 mmol/L
Potássio sérico normal >4,0 mmol/L
Ou: Bilirrubina sérica ≥1,5 x limite superior do normal (LSN) Isso não se aplica a pacientes com doença de Gilbert.
Alanina aminotransferase (ALT) ou aspartato aminotransferase (AST) e fosfatase alcalina (ALP) ≤ 2,5 x LSN, a menos que aumentada devido a metástases hepáticas, caso em que é permitido até 5 x LSN
Ou: Depuração de creatinina calculada (usando a fórmula de Wright ou C&G) > 50 mL/min
Ou: Medição de depuração de isótopos** ≥ 50 mL/min (não corrigido)
INR ou aPTT < 1,5 x LSN
*ou faixa normal de acordo com o laboratório local
** O resultado da depuração do isótopo deve ser usado para confirmar a elegibilidade se o método C&G/Wright calculado resultar em TFG de = 50 mL/min.
*** Valores terapêuticos de INR (2,0-3,0) são aceitáveis para confirmar a elegibilidade de pacientes que estão tomando varfarina concomitantemente.
- 18 anos ou mais
- Capacidade de engolir e reter medicamentos orais.
- Consentimento informado por escrito (assinado e datado) e ser capaz de cooperar com o tratamento e acompanhamento
Critério de exclusão:
- Radioterapia (exceto por motivos paliativos), terapia endócrina, imunoterapia ou quimioterapia durante as 4 semanas anteriores (6 semanas para medicamentos experimentais) antes do tratamento.
- Pacientes que foram retirados do tratamento com agentes direcionados ao EGFR devido à toxicidade inaceitável (tratamento prévio com esses agentes é permitido) e aqueles pacientes que tiveram reduções de dose de EGFR em 50% ou mais.
- Apenas coorte de expansão: tratamento prévio com qualquer agente direcionado a MEK ou VEGFR
- Qualquer exposição anterior a inibidores de RAS ou RAF
- Manifestações tóxicas contínuas de tratamentos anteriores. Exceções a isso são alopecia ou certas toxicidades de Grau 2, que na opinião do Investigador e do Centro de Desenvolvimento de Medicamentos (CDD) não devem excluir o paciente.
- Metástases cerebrais sintomáticas (os pacientes devem permanecer estáveis por >3 meses após o tratamento com RT) ou compressão da medula espinhal.
- Pacientes com doença pulmonar intersticial.
- Mulheres grávidas ou lactantes são excluídas. Pacientes do sexo feminino com possibilidade de engravidar que tenham um teste de gravidez de soro ou urina negativo antes da inscrição e concordem em usar duas das três formas altamente eficazes de contracepção combinada a seguir (contracepção hormonal oral, injetável ou implantada e preservativo, têm um método intra-uterino dispositivo e preservativo, diafragma com gel espermicida e preservativo) por quatro semanas antes de entrar no estudo, durante o estudo e por seis meses depois são considerados elegíveis.
- Pacientes do sexo masculino com parceiras com potencial para engravidar (a menos que concordem em tomar medidas para não gerar filhos usando uma forma de contracepção altamente eficaz [preservativo mais espermicida] durante o estudo e nos seis meses seguintes). Homens com parceiras grávidas ou lactantes devem ser aconselhados a usar métodos contraceptivos de barreira (p. preservativo mais gel espermicida) para evitar a exposição do feto ou recém-nascido.
- Cirurgia de grande porte da qual o paciente ainda não se recuperou.
- Com alto risco médico devido a doença sistêmica não maligna, incluindo infecção ativa descontrolada.
- Conhecido por ser sorologicamente positivo para Hepatite B, Hepatite C ou Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV).
Condições cardíacas como segue:
Evento cardiovascular clinicamente significativo dentro de 3 meses antes da entrada para incluir:
- Infarto do miocárdio
- Angina requerendo uso de nitratos mais de uma vez por semana
- Síndrome da veia cava superior
- Doença cardíaca classe II/III/IV (New York Heart Association [NYHA])
- Presença de doença cardíaca que na opinião do investigador aumenta o risco de arritmia ventricular.
- História de arritmia que é sintomática ou requer tratamento (CTCAE V4.02), fibrilação atrial sintomática ou não controlada apesar do tratamento ou taquicardia ventricular sustentada assintomática. Pacientes com fibrilação atrial controlada por medicamentos são permitidos.
- Hipertensão não controlada (PA > 160/100 apesar da terapia ideal)
- Cardiomiopatia prévia ou atual
- Fibrilação atrial com frequência cardíaca > 100 bpm
- QTcB > ou igual a 450 ms no ECG de triagem (Nota: Se um paciente tiver um intervalo QTcB > ou igual a 450 ms no ECG de triagem, o ECG de triagem pode ser repetido duas vezes [pelo menos 24 horas de intervalo]. A média de QTcB dos três ECGs de triagem deve ser < 450 ms para que o sujeito seja elegível para o estudo.)
- História de síndrome do QT longo congênito
- História de Torsade de Pointes (ou qualquer medicação concomitante com risco conhecido de induzir Torsades de Pointes).
- Medicamentos concomitantes que são indutores potentes da função CYP3A4, ou seja, rifampicina, rifabutina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital e erva de São João.
- Qualquer outra condição que, na opinião do investigador, não torne o paciente um bom candidato para o ensaio clínico (por exemplo, evidência de doença sistêmica grave ou descontrolada ou condição concomitante ou que possa afetar a capacidade de absorção de agentes orais).
- Malignidades atuais de outros tipos, com exceção de carcinoma in situ com biópsia de cone adequadamente tratado do colo do útero e carcinoma de células basais ou escamosas da pele. Sobreviventes de câncer, que foram submetidos a terapia potencialmente curativa para uma malignidade anterior, não têm evidência dessa doença por cinco anos ou mais e são considerados com risco insignificante de recorrência, são elegíveis para o estudo.
- Se um participante planeja participar de outro estudo clínico intervencionista, enquanto participa deste estudo de Fase I. A participação em um estudo observacional seria aceitável.
Condições oftalmológicas como segue:
- História atual ou passada de descolamento do epitélio pigmentar da retina (RPED)/retinopatia serosa central (CSR) ou oclusão da veia retiniana.
- Pressão intraocular (PIO) > 21 mmHg ou glaucoma não controlado (independente da PIO).
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: TRATAMENTO
- Alocação: NON_RANDOMIZED
- Modelo Intervencional: SINGLE_GROUP
- Mascaramento: NENHUM
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Fase de Escalonamento de Dose Coorte 1 (dose de estado estacionário de 100 mg OD Vandetanib + 25 mg BD Selumetinib)
Escalonamento de dose para determinar a dose recomendada e cronograma para avaliação da Fase 2 de vandetanibe e selumetinibe.
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Ciclo 1: Vandetanibe dose mais alta (de entrada) de 300 mg OD (dias 1 a 4) seguida por dose estável de vandetanibe de 100 mg OD (dias 5 a 14) seguida por dose estável de vandetanibe de 100 mg OD + 25 mg de selumetinibe BD (28 dias). O ciclo 1 dura 42 dias. Do ciclo 2 em diante: dose estável de vandetanibe de 100 mg OD + 25 mg de selumetinibe BD (28 dias). A partir do Ciclo 2, os ciclos duram 28 dias. Os pacientes poderão receber 6 ciclos. Se o paciente ainda estiver se beneficiando clinicamente sem toxicidade inaceitável, o investigador pode solicitar ao patrocinador a continuação do tratamento. Ciclo 1: Vandetanibe dose mais alta (de entrada) de 300 mg OD (dias 1 a 4) seguida por dose estável de vandetanibe de 100 mg OD (dias 5 a 14) seguida por dose estável de vandetanibe de 100 mg OD + 50 mg de selumetinibe BD (28 dias). O ciclo 1 dura 42 dias. Do ciclo 2 em diante: dose estável de vandetanibe de 100 mg OD + 50 mg de selumetinibe BD (28 dias). A partir do Ciclo 2, os ciclos duram 28 dias. Os pacientes poderão receber 6 ciclos. Se o paciente ainda estiver se beneficiando clinicamente sem toxicidade inaceitável, o investigador pode solicitar ao patrocinador a continuação do tratamento. Ciclo 1: Vandetanibe dose mais alta (de entrada) de 300 mg OD (dias 1 a 4) seguida por dose estável de vandetanibe de 100 mg OD (dias 5 a 14) seguida por dose estável de vandetanibe de 100 mg OD + 75 mg de selumetinibe BD (28 dias). O ciclo 1 dura 42 dias. Do ciclo 2 em diante: dose estável de vandetanibe de 100 mg OD + 75 mg de selumetinibe BD (28 dias). A partir do Ciclo 2, os ciclos duram 28 dias. Os pacientes poderão receber 6 ciclos. Se o paciente ainda estiver se beneficiando clinicamente sem toxicidade inaceitável, o investigador pode solicitar ao patrocinador a continuação do tratamento. Ciclo 1: Vandetanibe dose mais alta (de entrada) de 300 mg OD (dias 1 a 4) seguida por dose estável de vandetanibe de 100 mg OD (dias 5 a 14) seguida por dose estável de vandetanibe de 100 mg OD + 100 mg de selumetinibe OD (28 dias). O ciclo 1 dura 42 dias. Do ciclo 2 em diante: dose estável de vandetanibe de 100 mg OD + 100 mg de selumetinibe OD (28 dias). A partir do Ciclo 2, os ciclos duram 28 dias. Os pacientes poderão receber 6 ciclos. Se o paciente ainda estiver se beneficiando clinicamente sem toxicidade inaceitável, o investigador pode solicitar ao patrocinador a continuação do tratamento. Ciclo 1: Vandetanibe dose mais alta (de entrada) de 300 mg OD (dias 1 a 4) seguida por dose estável de vandetanibe de 100 mg OD (dias 5 a 14) seguida por dose estável de vandetanibe de 100 mg OD + 125 mg de selumetinibe OD (28 dias). O ciclo 1 dura 42 dias. Do ciclo 2 em diante: dose estável de vandetanibe de 100 mg OD + 125 mg de selumetinibe OD (28 dias). A partir do Ciclo 2, os ciclos duram 28 dias. Os pacientes poderão receber 6 ciclos. Se o paciente ainda estiver se beneficiando clinicamente sem toxicidade inaceitável, o investigador pode solicitar ao patrocinador a continuação do tratamento. Ciclo 1: Vandetanibe dose mais alta (de entrada) de 300 mg OD (dias 1 a 4) seguida por dose estável de vandetanibe de 200 mg OD (dias 5 a 14) seguida por dose estável de vandetanibe de 200 mg OD + 50 mg de selumetinibe BD (28 dias). O ciclo 1 dura 42 dias. Do ciclo 2 em diante: dose estável de vandetanibe de 200 mg OD + 50 mg de selumetinibe BD (28 dias). A partir do Ciclo 2, os ciclos duram 28 dias. Os pacientes poderão receber 6 ciclos. Se o paciente ainda estiver se beneficiando clinicamente sem toxicidade inaceitável, o investigador pode solicitar ao patrocinador a continuação do tratamento. Ciclo 1: Vandetanibe dose mais alta (de entrada) de 300 mg OD (dias 1 a 2) seguida por vandetanibe dose estável de 300 mg OD (dias 3 a 14) seguida por vandetanibe dose estável de 300 mg OD + 50 mg de selumetinibe BD (28 dias). O ciclo 1 dura 42 dias. Do ciclo 2 em diante: dose estável de vandetanibe de 300 mg OD + 50 mg de selumetinibe BD (28 dias). A partir do Ciclo 2, os ciclos duram 28 dias. Os pacientes poderão receber 6 ciclos. Se o paciente ainda estiver se beneficiando clinicamente sem toxicidade inaceitável, o investigador pode solicitar ao patrocinador a continuação do tratamento. |
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Experimental: Coorte de Fase de Escalonamento de Dose 2 (dose de estado estacionário de 100 mg OD Vandetanib + 50 mg BD Selumetinib)
Escalonamento de dose para determinar a dose recomendada e cronograma para avaliação da Fase 2 de vandetanibe e selumetinibe.
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Ciclo 1: Vandetanibe dose mais alta (de entrada) de 300 mg OD (dias 1 a 4) seguida por dose estável de vandetanibe de 100 mg OD (dias 5 a 14) seguida por dose estável de vandetanibe de 100 mg OD + 25 mg de selumetinibe BD (28 dias). O ciclo 1 dura 42 dias. Do ciclo 2 em diante: dose estável de vandetanibe de 100 mg OD + 25 mg de selumetinibe BD (28 dias). A partir do Ciclo 2, os ciclos duram 28 dias. Os pacientes poderão receber 6 ciclos. Se o paciente ainda estiver se beneficiando clinicamente sem toxicidade inaceitável, o investigador pode solicitar ao patrocinador a continuação do tratamento. Ciclo 1: Vandetanibe dose mais alta (de entrada) de 300 mg OD (dias 1 a 4) seguida por dose estável de vandetanibe de 100 mg OD (dias 5 a 14) seguida por dose estável de vandetanibe de 100 mg OD + 50 mg de selumetinibe BD (28 dias). O ciclo 1 dura 42 dias. Do ciclo 2 em diante: dose estável de vandetanibe de 100 mg OD + 50 mg de selumetinibe BD (28 dias). A partir do Ciclo 2, os ciclos duram 28 dias. Os pacientes poderão receber 6 ciclos. Se o paciente ainda estiver se beneficiando clinicamente sem toxicidade inaceitável, o investigador pode solicitar ao patrocinador a continuação do tratamento. Ciclo 1: Vandetanibe dose mais alta (de entrada) de 300 mg OD (dias 1 a 4) seguida por dose estável de vandetanibe de 100 mg OD (dias 5 a 14) seguida por dose estável de vandetanibe de 100 mg OD + 75 mg de selumetinibe BD (28 dias). O ciclo 1 dura 42 dias. Do ciclo 2 em diante: dose estável de vandetanibe de 100 mg OD + 75 mg de selumetinibe BD (28 dias). A partir do Ciclo 2, os ciclos duram 28 dias. Os pacientes poderão receber 6 ciclos. Se o paciente ainda estiver se beneficiando clinicamente sem toxicidade inaceitável, o investigador pode solicitar ao patrocinador a continuação do tratamento. Ciclo 1: Vandetanibe dose mais alta (de entrada) de 300 mg OD (dias 1 a 4) seguida por dose estável de vandetanibe de 100 mg OD (dias 5 a 14) seguida por dose estável de vandetanibe de 100 mg OD + 100 mg de selumetinibe OD (28 dias). O ciclo 1 dura 42 dias. Do ciclo 2 em diante: dose estável de vandetanibe de 100 mg OD + 100 mg de selumetinibe OD (28 dias). A partir do Ciclo 2, os ciclos duram 28 dias. Os pacientes poderão receber 6 ciclos. Se o paciente ainda estiver se beneficiando clinicamente sem toxicidade inaceitável, o investigador pode solicitar ao patrocinador a continuação do tratamento. Ciclo 1: Vandetanibe dose mais alta (de entrada) de 300 mg OD (dias 1 a 4) seguida por dose estável de vandetanibe de 100 mg OD (dias 5 a 14) seguida por dose estável de vandetanibe de 100 mg OD + 125 mg de selumetinibe OD (28 dias). O ciclo 1 dura 42 dias. Do ciclo 2 em diante: dose estável de vandetanibe de 100 mg OD + 125 mg de selumetinibe OD (28 dias). A partir do Ciclo 2, os ciclos duram 28 dias. Os pacientes poderão receber 6 ciclos. Se o paciente ainda estiver se beneficiando clinicamente sem toxicidade inaceitável, o investigador pode solicitar ao patrocinador a continuação do tratamento. Ciclo 1: Vandetanibe dose mais alta (de entrada) de 300 mg OD (dias 1 a 4) seguida por dose estável de vandetanibe de 200 mg OD (dias 5 a 14) seguida por dose estável de vandetanibe de 200 mg OD + 50 mg de selumetinibe BD (28 dias). O ciclo 1 dura 42 dias. Do ciclo 2 em diante: dose estável de vandetanibe de 200 mg OD + 50 mg de selumetinibe BD (28 dias). A partir do Ciclo 2, os ciclos duram 28 dias. Os pacientes poderão receber 6 ciclos. Se o paciente ainda estiver se beneficiando clinicamente sem toxicidade inaceitável, o investigador pode solicitar ao patrocinador a continuação do tratamento. Ciclo 1: Vandetanibe dose mais alta (de entrada) de 300 mg OD (dias 1 a 2) seguida por vandetanibe dose estável de 300 mg OD (dias 3 a 14) seguida por vandetanibe dose estável de 300 mg OD + 50 mg de selumetinibe BD (28 dias). O ciclo 1 dura 42 dias. Do ciclo 2 em diante: dose estável de vandetanibe de 300 mg OD + 50 mg de selumetinibe BD (28 dias). A partir do Ciclo 2, os ciclos duram 28 dias. Os pacientes poderão receber 6 ciclos. Se o paciente ainda estiver se beneficiando clinicamente sem toxicidade inaceitável, o investigador pode solicitar ao patrocinador a continuação do tratamento. |
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Experimental: Fase de escalonamento de dose Coorte 3 (dose de estado estacionário de 100 mg OD Vandetanib + 75 mg BD Selumetinib)
Escalonamento de dose para determinar a dose recomendada e cronograma para avaliação da Fase 2 de vandetanibe e selumetinibe.
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Ciclo 1: Vandetanibe dose mais alta (de entrada) de 300 mg OD (dias 1 a 4) seguida por dose estável de vandetanibe de 100 mg OD (dias 5 a 14) seguida por dose estável de vandetanibe de 100 mg OD + 25 mg de selumetinibe BD (28 dias). O ciclo 1 dura 42 dias. Do ciclo 2 em diante: dose estável de vandetanibe de 100 mg OD + 25 mg de selumetinibe BD (28 dias). A partir do Ciclo 2, os ciclos duram 28 dias. Os pacientes poderão receber 6 ciclos. Se o paciente ainda estiver se beneficiando clinicamente sem toxicidade inaceitável, o investigador pode solicitar ao patrocinador a continuação do tratamento. Ciclo 1: Vandetanibe dose mais alta (de entrada) de 300 mg OD (dias 1 a 4) seguida por dose estável de vandetanibe de 100 mg OD (dias 5 a 14) seguida por dose estável de vandetanibe de 100 mg OD + 50 mg de selumetinibe BD (28 dias). O ciclo 1 dura 42 dias. Do ciclo 2 em diante: dose estável de vandetanibe de 100 mg OD + 50 mg de selumetinibe BD (28 dias). A partir do Ciclo 2, os ciclos duram 28 dias. Os pacientes poderão receber 6 ciclos. Se o paciente ainda estiver se beneficiando clinicamente sem toxicidade inaceitável, o investigador pode solicitar ao patrocinador a continuação do tratamento. Ciclo 1: Vandetanibe dose mais alta (de entrada) de 300 mg OD (dias 1 a 4) seguida por dose estável de vandetanibe de 100 mg OD (dias 5 a 14) seguida por dose estável de vandetanibe de 100 mg OD + 75 mg de selumetinibe BD (28 dias). O ciclo 1 dura 42 dias. Do ciclo 2 em diante: dose estável de vandetanibe de 100 mg OD + 75 mg de selumetinibe BD (28 dias). A partir do Ciclo 2, os ciclos duram 28 dias. Os pacientes poderão receber 6 ciclos. Se o paciente ainda estiver se beneficiando clinicamente sem toxicidade inaceitável, o investigador pode solicitar ao patrocinador a continuação do tratamento. Ciclo 1: Vandetanibe dose mais alta (de entrada) de 300 mg OD (dias 1 a 4) seguida por dose estável de vandetanibe de 100 mg OD (dias 5 a 14) seguida por dose estável de vandetanibe de 100 mg OD + 100 mg de selumetinibe OD (28 dias). O ciclo 1 dura 42 dias. Do ciclo 2 em diante: dose estável de vandetanibe de 100 mg OD + 100 mg de selumetinibe OD (28 dias). A partir do Ciclo 2, os ciclos duram 28 dias. Os pacientes poderão receber 6 ciclos. Se o paciente ainda estiver se beneficiando clinicamente sem toxicidade inaceitável, o investigador pode solicitar ao patrocinador a continuação do tratamento. Ciclo 1: Vandetanibe dose mais alta (de entrada) de 300 mg OD (dias 1 a 4) seguida por dose estável de vandetanibe de 100 mg OD (dias 5 a 14) seguida por dose estável de vandetanibe de 100 mg OD + 125 mg de selumetinibe OD (28 dias). O ciclo 1 dura 42 dias. Do ciclo 2 em diante: dose estável de vandetanibe de 100 mg OD + 125 mg de selumetinibe OD (28 dias). A partir do Ciclo 2, os ciclos duram 28 dias. Os pacientes poderão receber 6 ciclos. Se o paciente ainda estiver se beneficiando clinicamente sem toxicidade inaceitável, o investigador pode solicitar ao patrocinador a continuação do tratamento. Ciclo 1: Vandetanibe dose mais alta (de entrada) de 300 mg OD (dias 1 a 4) seguida por dose estável de vandetanibe de 200 mg OD (dias 5 a 14) seguida por dose estável de vandetanibe de 200 mg OD + 50 mg de selumetinibe BD (28 dias). O ciclo 1 dura 42 dias. Do ciclo 2 em diante: dose estável de vandetanibe de 200 mg OD + 50 mg de selumetinibe BD (28 dias). A partir do Ciclo 2, os ciclos duram 28 dias. Os pacientes poderão receber 6 ciclos. Se o paciente ainda estiver se beneficiando clinicamente sem toxicidade inaceitável, o investigador pode solicitar ao patrocinador a continuação do tratamento. Ciclo 1: Vandetanibe dose mais alta (de entrada) de 300 mg OD (dias 1 a 2) seguida por vandetanibe dose estável de 300 mg OD (dias 3 a 14) seguida por vandetanibe dose estável de 300 mg OD + 50 mg de selumetinibe BD (28 dias). O ciclo 1 dura 42 dias. Do ciclo 2 em diante: dose estável de vandetanibe de 300 mg OD + 50 mg de selumetinibe BD (28 dias). A partir do Ciclo 2, os ciclos duram 28 dias. Os pacientes poderão receber 6 ciclos. Se o paciente ainda estiver se beneficiando clinicamente sem toxicidade inaceitável, o investigador pode solicitar ao patrocinador a continuação do tratamento. |
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Experimental: Fase de escalonamento de dose Coorte 4 (dose de estado estacionário de 100 mg OD Vandetanib + 100 mg OD Selumetinib)
Escalonamento de dose para determinar a dose recomendada e cronograma para avaliação da Fase 2 de vandetanibe e selumetinibe.
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Ciclo 1: Vandetanibe dose mais alta (de entrada) de 300 mg OD (dias 1 a 4) seguida por dose estável de vandetanibe de 100 mg OD (dias 5 a 14) seguida por dose estável de vandetanibe de 100 mg OD + 25 mg de selumetinibe BD (28 dias). O ciclo 1 dura 42 dias. Do ciclo 2 em diante: dose estável de vandetanibe de 100 mg OD + 25 mg de selumetinibe BD (28 dias). A partir do Ciclo 2, os ciclos duram 28 dias. Os pacientes poderão receber 6 ciclos. Se o paciente ainda estiver se beneficiando clinicamente sem toxicidade inaceitável, o investigador pode solicitar ao patrocinador a continuação do tratamento. Ciclo 1: Vandetanibe dose mais alta (de entrada) de 300 mg OD (dias 1 a 4) seguida por dose estável de vandetanibe de 100 mg OD (dias 5 a 14) seguida por dose estável de vandetanibe de 100 mg OD + 50 mg de selumetinibe BD (28 dias). O ciclo 1 dura 42 dias. Do ciclo 2 em diante: dose estável de vandetanibe de 100 mg OD + 50 mg de selumetinibe BD (28 dias). A partir do Ciclo 2, os ciclos duram 28 dias. Os pacientes poderão receber 6 ciclos. Se o paciente ainda estiver se beneficiando clinicamente sem toxicidade inaceitável, o investigador pode solicitar ao patrocinador a continuação do tratamento. Ciclo 1: Vandetanibe dose mais alta (de entrada) de 300 mg OD (dias 1 a 4) seguida por dose estável de vandetanibe de 100 mg OD (dias 5 a 14) seguida por dose estável de vandetanibe de 100 mg OD + 75 mg de selumetinibe BD (28 dias). O ciclo 1 dura 42 dias. Do ciclo 2 em diante: dose estável de vandetanibe de 100 mg OD + 75 mg de selumetinibe BD (28 dias). A partir do Ciclo 2, os ciclos duram 28 dias. Os pacientes poderão receber 6 ciclos. Se o paciente ainda estiver se beneficiando clinicamente sem toxicidade inaceitável, o investigador pode solicitar ao patrocinador a continuação do tratamento. Ciclo 1: Vandetanibe dose mais alta (de entrada) de 300 mg OD (dias 1 a 4) seguida por dose estável de vandetanibe de 100 mg OD (dias 5 a 14) seguida por dose estável de vandetanibe de 100 mg OD + 100 mg de selumetinibe OD (28 dias). O ciclo 1 dura 42 dias. Do ciclo 2 em diante: dose estável de vandetanibe de 100 mg OD + 100 mg de selumetinibe OD (28 dias). A partir do Ciclo 2, os ciclos duram 28 dias. Os pacientes poderão receber 6 ciclos. Se o paciente ainda estiver se beneficiando clinicamente sem toxicidade inaceitável, o investigador pode solicitar ao patrocinador a continuação do tratamento. Ciclo 1: Vandetanibe dose mais alta (de entrada) de 300 mg OD (dias 1 a 4) seguida por dose estável de vandetanibe de 100 mg OD (dias 5 a 14) seguida por dose estável de vandetanibe de 100 mg OD + 125 mg de selumetinibe OD (28 dias). O ciclo 1 dura 42 dias. Do ciclo 2 em diante: dose estável de vandetanibe de 100 mg OD + 125 mg de selumetinibe OD (28 dias). A partir do Ciclo 2, os ciclos duram 28 dias. Os pacientes poderão receber 6 ciclos. Se o paciente ainda estiver se beneficiando clinicamente sem toxicidade inaceitável, o investigador pode solicitar ao patrocinador a continuação do tratamento. Ciclo 1: Vandetanibe dose mais alta (de entrada) de 300 mg OD (dias 1 a 4) seguida por dose estável de vandetanibe de 200 mg OD (dias 5 a 14) seguida por dose estável de vandetanibe de 200 mg OD + 50 mg de selumetinibe BD (28 dias). O ciclo 1 dura 42 dias. Do ciclo 2 em diante: dose estável de vandetanibe de 200 mg OD + 50 mg de selumetinibe BD (28 dias). A partir do Ciclo 2, os ciclos duram 28 dias. Os pacientes poderão receber 6 ciclos. Se o paciente ainda estiver se beneficiando clinicamente sem toxicidade inaceitável, o investigador pode solicitar ao patrocinador a continuação do tratamento. Ciclo 1: Vandetanibe dose mais alta (de entrada) de 300 mg OD (dias 1 a 2) seguida por vandetanibe dose estável de 300 mg OD (dias 3 a 14) seguida por vandetanibe dose estável de 300 mg OD + 50 mg de selumetinibe BD (28 dias). O ciclo 1 dura 42 dias. Do ciclo 2 em diante: dose estável de vandetanibe de 300 mg OD + 50 mg de selumetinibe BD (28 dias). A partir do Ciclo 2, os ciclos duram 28 dias. Os pacientes poderão receber 6 ciclos. Se o paciente ainda estiver se beneficiando clinicamente sem toxicidade inaceitável, o investigador pode solicitar ao patrocinador a continuação do tratamento. |
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Experimental: Fase de escalonamento de dose Coorte 5a (dose de estado estacionário de 100 mg OD Vandetanib + 125 mg OD Selumetinib)
Escalonamento de dose para determinar a dose recomendada e cronograma para avaliação da Fase 2 de vandetanibe e selumetinibe.
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Ciclo 1: Vandetanibe dose mais alta (de entrada) de 300 mg OD (dias 1 a 4) seguida por dose estável de vandetanibe de 100 mg OD (dias 5 a 14) seguida por dose estável de vandetanibe de 100 mg OD + 25 mg de selumetinibe BD (28 dias). O ciclo 1 dura 42 dias. Do ciclo 2 em diante: dose estável de vandetanibe de 100 mg OD + 25 mg de selumetinibe BD (28 dias). A partir do Ciclo 2, os ciclos duram 28 dias. Os pacientes poderão receber 6 ciclos. Se o paciente ainda estiver se beneficiando clinicamente sem toxicidade inaceitável, o investigador pode solicitar ao patrocinador a continuação do tratamento. Ciclo 1: Vandetanibe dose mais alta (de entrada) de 300 mg OD (dias 1 a 4) seguida por dose estável de vandetanibe de 100 mg OD (dias 5 a 14) seguida por dose estável de vandetanibe de 100 mg OD + 50 mg de selumetinibe BD (28 dias). O ciclo 1 dura 42 dias. Do ciclo 2 em diante: dose estável de vandetanibe de 100 mg OD + 50 mg de selumetinibe BD (28 dias). A partir do Ciclo 2, os ciclos duram 28 dias. Os pacientes poderão receber 6 ciclos. Se o paciente ainda estiver se beneficiando clinicamente sem toxicidade inaceitável, o investigador pode solicitar ao patrocinador a continuação do tratamento. Ciclo 1: Vandetanibe dose mais alta (de entrada) de 300 mg OD (dias 1 a 4) seguida por dose estável de vandetanibe de 100 mg OD (dias 5 a 14) seguida por dose estável de vandetanibe de 100 mg OD + 75 mg de selumetinibe BD (28 dias). O ciclo 1 dura 42 dias. Do ciclo 2 em diante: dose estável de vandetanibe de 100 mg OD + 75 mg de selumetinibe BD (28 dias). A partir do Ciclo 2, os ciclos duram 28 dias. Os pacientes poderão receber 6 ciclos. Se o paciente ainda estiver se beneficiando clinicamente sem toxicidade inaceitável, o investigador pode solicitar ao patrocinador a continuação do tratamento. Ciclo 1: Vandetanibe dose mais alta (de entrada) de 300 mg OD (dias 1 a 4) seguida por dose estável de vandetanibe de 100 mg OD (dias 5 a 14) seguida por dose estável de vandetanibe de 100 mg OD + 100 mg de selumetinibe OD (28 dias). O ciclo 1 dura 42 dias. Do ciclo 2 em diante: dose estável de vandetanibe de 100 mg OD + 100 mg de selumetinibe OD (28 dias). A partir do Ciclo 2, os ciclos duram 28 dias. Os pacientes poderão receber 6 ciclos. Se o paciente ainda estiver se beneficiando clinicamente sem toxicidade inaceitável, o investigador pode solicitar ao patrocinador a continuação do tratamento. Ciclo 1: Vandetanibe dose mais alta (de entrada) de 300 mg OD (dias 1 a 4) seguida por dose estável de vandetanibe de 100 mg OD (dias 5 a 14) seguida por dose estável de vandetanibe de 100 mg OD + 125 mg de selumetinibe OD (28 dias). O ciclo 1 dura 42 dias. Do ciclo 2 em diante: dose estável de vandetanibe de 100 mg OD + 125 mg de selumetinibe OD (28 dias). A partir do Ciclo 2, os ciclos duram 28 dias. Os pacientes poderão receber 6 ciclos. Se o paciente ainda estiver se beneficiando clinicamente sem toxicidade inaceitável, o investigador pode solicitar ao patrocinador a continuação do tratamento. Ciclo 1: Vandetanibe dose mais alta (de entrada) de 300 mg OD (dias 1 a 4) seguida por dose estável de vandetanibe de 200 mg OD (dias 5 a 14) seguida por dose estável de vandetanibe de 200 mg OD + 50 mg de selumetinibe BD (28 dias). O ciclo 1 dura 42 dias. Do ciclo 2 em diante: dose estável de vandetanibe de 200 mg OD + 50 mg de selumetinibe BD (28 dias). A partir do Ciclo 2, os ciclos duram 28 dias. Os pacientes poderão receber 6 ciclos. Se o paciente ainda estiver se beneficiando clinicamente sem toxicidade inaceitável, o investigador pode solicitar ao patrocinador a continuação do tratamento. Ciclo 1: Vandetanibe dose mais alta (de entrada) de 300 mg OD (dias 1 a 2) seguida por vandetanibe dose estável de 300 mg OD (dias 3 a 14) seguida por vandetanibe dose estável de 300 mg OD + 50 mg de selumetinibe BD (28 dias). O ciclo 1 dura 42 dias. Do ciclo 2 em diante: dose estável de vandetanibe de 300 mg OD + 50 mg de selumetinibe BD (28 dias). A partir do Ciclo 2, os ciclos duram 28 dias. Os pacientes poderão receber 6 ciclos. Se o paciente ainda estiver se beneficiando clinicamente sem toxicidade inaceitável, o investigador pode solicitar ao patrocinador a continuação do tratamento. |
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Experimental: Fase de escalonamento de dose Coorte 5b (dose de estado estacionário de 200 mg OD Vandetanib + 50 mg BD Selumetinib)
Escalonamento de dose para determinar a dose recomendada e cronograma para avaliação da Fase 2 de vandetanibe e selumetinibe.
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Ciclo 1: Vandetanibe dose mais alta (de entrada) de 300 mg OD (dias 1 a 4) seguida por dose estável de vandetanibe de 100 mg OD (dias 5 a 14) seguida por dose estável de vandetanibe de 100 mg OD + 25 mg de selumetinibe BD (28 dias). O ciclo 1 dura 42 dias. Do ciclo 2 em diante: dose estável de vandetanibe de 100 mg OD + 25 mg de selumetinibe BD (28 dias). A partir do Ciclo 2, os ciclos duram 28 dias. Os pacientes poderão receber 6 ciclos. Se o paciente ainda estiver se beneficiando clinicamente sem toxicidade inaceitável, o investigador pode solicitar ao patrocinador a continuação do tratamento. Ciclo 1: Vandetanibe dose mais alta (de entrada) de 300 mg OD (dias 1 a 4) seguida por dose estável de vandetanibe de 100 mg OD (dias 5 a 14) seguida por dose estável de vandetanibe de 100 mg OD + 50 mg de selumetinibe BD (28 dias). O ciclo 1 dura 42 dias. Do ciclo 2 em diante: dose estável de vandetanibe de 100 mg OD + 50 mg de selumetinibe BD (28 dias). A partir do Ciclo 2, os ciclos duram 28 dias. Os pacientes poderão receber 6 ciclos. Se o paciente ainda estiver se beneficiando clinicamente sem toxicidade inaceitável, o investigador pode solicitar ao patrocinador a continuação do tratamento. Ciclo 1: Vandetanibe dose mais alta (de entrada) de 300 mg OD (dias 1 a 4) seguida por dose estável de vandetanibe de 100 mg OD (dias 5 a 14) seguida por dose estável de vandetanibe de 100 mg OD + 75 mg de selumetinibe BD (28 dias). O ciclo 1 dura 42 dias. Do ciclo 2 em diante: dose estável de vandetanibe de 100 mg OD + 75 mg de selumetinibe BD (28 dias). A partir do Ciclo 2, os ciclos duram 28 dias. Os pacientes poderão receber 6 ciclos. Se o paciente ainda estiver se beneficiando clinicamente sem toxicidade inaceitável, o investigador pode solicitar ao patrocinador a continuação do tratamento. Ciclo 1: Vandetanibe dose mais alta (de entrada) de 300 mg OD (dias 1 a 4) seguida por dose estável de vandetanibe de 100 mg OD (dias 5 a 14) seguida por dose estável de vandetanibe de 100 mg OD + 100 mg de selumetinibe OD (28 dias). O ciclo 1 dura 42 dias. Do ciclo 2 em diante: dose estável de vandetanibe de 100 mg OD + 100 mg de selumetinibe OD (28 dias). A partir do Ciclo 2, os ciclos duram 28 dias. Os pacientes poderão receber 6 ciclos. Se o paciente ainda estiver se beneficiando clinicamente sem toxicidade inaceitável, o investigador pode solicitar ao patrocinador a continuação do tratamento. Ciclo 1: Vandetanibe dose mais alta (de entrada) de 300 mg OD (dias 1 a 4) seguida por dose estável de vandetanibe de 100 mg OD (dias 5 a 14) seguida por dose estável de vandetanibe de 100 mg OD + 125 mg de selumetinibe OD (28 dias). O ciclo 1 dura 42 dias. Do ciclo 2 em diante: dose estável de vandetanibe de 100 mg OD + 125 mg de selumetinibe OD (28 dias). A partir do Ciclo 2, os ciclos duram 28 dias. Os pacientes poderão receber 6 ciclos. Se o paciente ainda estiver se beneficiando clinicamente sem toxicidade inaceitável, o investigador pode solicitar ao patrocinador a continuação do tratamento. Ciclo 1: Vandetanibe dose mais alta (de entrada) de 300 mg OD (dias 1 a 4) seguida por dose estável de vandetanibe de 200 mg OD (dias 5 a 14) seguida por dose estável de vandetanibe de 200 mg OD + 50 mg de selumetinibe BD (28 dias). O ciclo 1 dura 42 dias. Do ciclo 2 em diante: dose estável de vandetanibe de 200 mg OD + 50 mg de selumetinibe BD (28 dias). A partir do Ciclo 2, os ciclos duram 28 dias. Os pacientes poderão receber 6 ciclos. Se o paciente ainda estiver se beneficiando clinicamente sem toxicidade inaceitável, o investigador pode solicitar ao patrocinador a continuação do tratamento. Ciclo 1: Vandetanibe dose mais alta (de entrada) de 300 mg OD (dias 1 a 2) seguida por vandetanibe dose estável de 300 mg OD (dias 3 a 14) seguida por vandetanibe dose estável de 300 mg OD + 50 mg de selumetinibe BD (28 dias). O ciclo 1 dura 42 dias. Do ciclo 2 em diante: dose estável de vandetanibe de 300 mg OD + 50 mg de selumetinibe BD (28 dias). A partir do Ciclo 2, os ciclos duram 28 dias. Os pacientes poderão receber 6 ciclos. Se o paciente ainda estiver se beneficiando clinicamente sem toxicidade inaceitável, o investigador pode solicitar ao patrocinador a continuação do tratamento. |
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Experimental: Fase de escalonamento de dose Coorte 6 (dose de estado estacionário de 300 mg OD Vandetanib + 50 mg BD Selumetinib)
Escalonamento de dose para determinar a dose recomendada e cronograma para avaliação da Fase 2 de vandetanibe e selumetinibe.
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Ciclo 1: Vandetanibe dose mais alta (de entrada) de 300 mg OD (dias 1 a 4) seguida por dose estável de vandetanibe de 100 mg OD (dias 5 a 14) seguida por dose estável de vandetanibe de 100 mg OD + 25 mg de selumetinibe BD (28 dias). O ciclo 1 dura 42 dias. Do ciclo 2 em diante: dose estável de vandetanibe de 100 mg OD + 25 mg de selumetinibe BD (28 dias). A partir do Ciclo 2, os ciclos duram 28 dias. Os pacientes poderão receber 6 ciclos. Se o paciente ainda estiver se beneficiando clinicamente sem toxicidade inaceitável, o investigador pode solicitar ao patrocinador a continuação do tratamento. Ciclo 1: Vandetanibe dose mais alta (de entrada) de 300 mg OD (dias 1 a 4) seguida por dose estável de vandetanibe de 100 mg OD (dias 5 a 14) seguida por dose estável de vandetanibe de 100 mg OD + 50 mg de selumetinibe BD (28 dias). O ciclo 1 dura 42 dias. Do ciclo 2 em diante: dose estável de vandetanibe de 100 mg OD + 50 mg de selumetinibe BD (28 dias). A partir do Ciclo 2, os ciclos duram 28 dias. Os pacientes poderão receber 6 ciclos. Se o paciente ainda estiver se beneficiando clinicamente sem toxicidade inaceitável, o investigador pode solicitar ao patrocinador a continuação do tratamento. Ciclo 1: Vandetanibe dose mais alta (de entrada) de 300 mg OD (dias 1 a 4) seguida por dose estável de vandetanibe de 100 mg OD (dias 5 a 14) seguida por dose estável de vandetanibe de 100 mg OD + 75 mg de selumetinibe BD (28 dias). O ciclo 1 dura 42 dias. Do ciclo 2 em diante: dose estável de vandetanibe de 100 mg OD + 75 mg de selumetinibe BD (28 dias). A partir do Ciclo 2, os ciclos duram 28 dias. Os pacientes poderão receber 6 ciclos. Se o paciente ainda estiver se beneficiando clinicamente sem toxicidade inaceitável, o investigador pode solicitar ao patrocinador a continuação do tratamento. Ciclo 1: Vandetanibe dose mais alta (de entrada) de 300 mg OD (dias 1 a 4) seguida por dose estável de vandetanibe de 100 mg OD (dias 5 a 14) seguida por dose estável de vandetanibe de 100 mg OD + 100 mg de selumetinibe OD (28 dias). O ciclo 1 dura 42 dias. Do ciclo 2 em diante: dose estável de vandetanibe de 100 mg OD + 100 mg de selumetinibe OD (28 dias). A partir do Ciclo 2, os ciclos duram 28 dias. Os pacientes poderão receber 6 ciclos. Se o paciente ainda estiver se beneficiando clinicamente sem toxicidade inaceitável, o investigador pode solicitar ao patrocinador a continuação do tratamento. Ciclo 1: Vandetanibe dose mais alta (de entrada) de 300 mg OD (dias 1 a 4) seguida por dose estável de vandetanibe de 100 mg OD (dias 5 a 14) seguida por dose estável de vandetanibe de 100 mg OD + 125 mg de selumetinibe OD (28 dias). O ciclo 1 dura 42 dias. Do ciclo 2 em diante: dose estável de vandetanibe de 100 mg OD + 125 mg de selumetinibe OD (28 dias). A partir do Ciclo 2, os ciclos duram 28 dias. Os pacientes poderão receber 6 ciclos. Se o paciente ainda estiver se beneficiando clinicamente sem toxicidade inaceitável, o investigador pode solicitar ao patrocinador a continuação do tratamento. Ciclo 1: Vandetanibe dose mais alta (de entrada) de 300 mg OD (dias 1 a 4) seguida por dose estável de vandetanibe de 200 mg OD (dias 5 a 14) seguida por dose estável de vandetanibe de 200 mg OD + 50 mg de selumetinibe BD (28 dias). O ciclo 1 dura 42 dias. Do ciclo 2 em diante: dose estável de vandetanibe de 200 mg OD + 50 mg de selumetinibe BD (28 dias). A partir do Ciclo 2, os ciclos duram 28 dias. Os pacientes poderão receber 6 ciclos. Se o paciente ainda estiver se beneficiando clinicamente sem toxicidade inaceitável, o investigador pode solicitar ao patrocinador a continuação do tratamento. Ciclo 1: Vandetanibe dose mais alta (de entrada) de 300 mg OD (dias 1 a 2) seguida por vandetanibe dose estável de 300 mg OD (dias 3 a 14) seguida por vandetanibe dose estável de 300 mg OD + 50 mg de selumetinibe BD (28 dias). O ciclo 1 dura 42 dias. Do ciclo 2 em diante: dose estável de vandetanibe de 300 mg OD + 50 mg de selumetinibe BD (28 dias). A partir do Ciclo 2, os ciclos duram 28 dias. Os pacientes poderão receber 6 ciclos. Se o paciente ainda estiver se beneficiando clinicamente sem toxicidade inaceitável, o investigador pode solicitar ao patrocinador a continuação do tratamento. |
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Experimental: Fase de expansão (dose de estado estacionário de 200 mg OD Vandetanib + 50 mg BD Selumetinib)
Coorte de expansão na dose recomendada de fase 2 de vandetanibe e selumetinibe definida na fase de escalonamento.
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Ciclo 1: Vandetanibe dose mais alta (de entrada) de 300 mg OD (dias 1 a 4) seguida por dose estável de vandetanibe de 100 mg OD (dias 5 a 14) seguida por dose estável de vandetanibe de 100 mg OD + 25 mg de selumetinibe BD (28 dias). O ciclo 1 dura 42 dias. Do ciclo 2 em diante: dose estável de vandetanibe de 100 mg OD + 25 mg de selumetinibe BD (28 dias). A partir do Ciclo 2, os ciclos duram 28 dias. Os pacientes poderão receber 6 ciclos. Se o paciente ainda estiver se beneficiando clinicamente sem toxicidade inaceitável, o investigador pode solicitar ao patrocinador a continuação do tratamento. Ciclo 1: Vandetanibe dose mais alta (de entrada) de 300 mg OD (dias 1 a 4) seguida por dose estável de vandetanibe de 100 mg OD (dias 5 a 14) seguida por dose estável de vandetanibe de 100 mg OD + 50 mg de selumetinibe BD (28 dias). O ciclo 1 dura 42 dias. Do ciclo 2 em diante: dose estável de vandetanibe de 100 mg OD + 50 mg de selumetinibe BD (28 dias). A partir do Ciclo 2, os ciclos duram 28 dias. Os pacientes poderão receber 6 ciclos. Se o paciente ainda estiver se beneficiando clinicamente sem toxicidade inaceitável, o investigador pode solicitar ao patrocinador a continuação do tratamento. Ciclo 1: Vandetanibe dose mais alta (de entrada) de 300 mg OD (dias 1 a 4) seguida por dose estável de vandetanibe de 100 mg OD (dias 5 a 14) seguida por dose estável de vandetanibe de 100 mg OD + 75 mg de selumetinibe BD (28 dias). O ciclo 1 dura 42 dias. Do ciclo 2 em diante: dose estável de vandetanibe de 100 mg OD + 75 mg de selumetinibe BD (28 dias). A partir do Ciclo 2, os ciclos duram 28 dias. Os pacientes poderão receber 6 ciclos. Se o paciente ainda estiver se beneficiando clinicamente sem toxicidade inaceitável, o investigador pode solicitar ao patrocinador a continuação do tratamento. Ciclo 1: Vandetanibe dose mais alta (de entrada) de 300 mg OD (dias 1 a 4) seguida por dose estável de vandetanibe de 100 mg OD (dias 5 a 14) seguida por dose estável de vandetanibe de 100 mg OD + 100 mg de selumetinibe OD (28 dias). O ciclo 1 dura 42 dias. Do ciclo 2 em diante: dose estável de vandetanibe de 100 mg OD + 100 mg de selumetinibe OD (28 dias). A partir do Ciclo 2, os ciclos duram 28 dias. Os pacientes poderão receber 6 ciclos. Se o paciente ainda estiver se beneficiando clinicamente sem toxicidade inaceitável, o investigador pode solicitar ao patrocinador a continuação do tratamento. Ciclo 1: Vandetanibe dose mais alta (de entrada) de 300 mg OD (dias 1 a 4) seguida por dose estável de vandetanibe de 100 mg OD (dias 5 a 14) seguida por dose estável de vandetanibe de 100 mg OD + 125 mg de selumetinibe OD (28 dias). O ciclo 1 dura 42 dias. Do ciclo 2 em diante: dose estável de vandetanibe de 100 mg OD + 125 mg de selumetinibe OD (28 dias). A partir do Ciclo 2, os ciclos duram 28 dias. Os pacientes poderão receber 6 ciclos. Se o paciente ainda estiver se beneficiando clinicamente sem toxicidade inaceitável, o investigador pode solicitar ao patrocinador a continuação do tratamento. Ciclo 1: Vandetanibe dose mais alta (de entrada) de 300 mg OD (dias 1 a 4) seguida por dose estável de vandetanibe de 200 mg OD (dias 5 a 14) seguida por dose estável de vandetanibe de 200 mg OD + 50 mg de selumetinibe BD (28 dias). O ciclo 1 dura 42 dias. Do ciclo 2 em diante: dose estável de vandetanibe de 200 mg OD + 50 mg de selumetinibe BD (28 dias). A partir do Ciclo 2, os ciclos duram 28 dias. Os pacientes poderão receber 6 ciclos. Se o paciente ainda estiver se beneficiando clinicamente sem toxicidade inaceitável, o investigador pode solicitar ao patrocinador a continuação do tratamento. Ciclo 1: Vandetanibe dose mais alta (de entrada) de 300 mg OD (dias 1 a 2) seguida por vandetanibe dose estável de 300 mg OD (dias 3 a 14) seguida por vandetanibe dose estável de 300 mg OD + 50 mg de selumetinibe BD (28 dias). O ciclo 1 dura 42 dias. Do ciclo 2 em diante: dose estável de vandetanibe de 300 mg OD + 50 mg de selumetinibe BD (28 dias). A partir do Ciclo 2, os ciclos duram 28 dias. Os pacientes poderão receber 6 ciclos. Se o paciente ainda estiver se beneficiando clinicamente sem toxicidade inaceitável, o investigador pode solicitar ao patrocinador a continuação do tratamento. |
O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Número de eventos adversos graves, eventos adversos não graves e eventos adversos emergentes do tratamento.
Prazo: Os dados de segurança foram coletados a partir da data do consentimento informado por escrito e continuaram até 28 dias após a administração final de vandetanibe e selumetinibe, uma média (média) de 164 dias (aproximadamente 5,4 meses).
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Número de eventos adversos graves, eventos adversos não graves e eventos adversos emergentes do tratamento.
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Os dados de segurança foram coletados a partir da data do consentimento informado por escrito e continuaram até 28 dias após a administração final de vandetanibe e selumetinibe, uma média (média) de 164 dias (aproximadamente 5,4 meses).
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Número de toxicidades limitantes de dose (DLTs) em cada coorte.
Prazo: DLTs ocorrendo no primeiro ciclo (até o dia 42).
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Número de DLTs dentro de cada coorte.
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DLTs ocorrendo no primeiro ciclo (até o dia 42).
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Somente coortes de escalonamento de dose: Parâmetro PK Concentração plasmática máxima observada de vandetanibe.
Prazo: 0 horas (pré-dose) e 0,5, 2, 4, 6 e 24 horas após a dose no Dia 4. 0 horas (pré-dose) e 0,5, 2, 4, 6, 10 e 24 horas após a dose nos Dias 15 e 29.
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Concentração plasmática máxima observada de vandetanib após o tratamento apenas com vandetanib e após a associação de vandetanib e selumetinib.
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0 horas (pré-dose) e 0,5, 2, 4, 6 e 24 horas após a dose no Dia 4. 0 horas (pré-dose) e 0,5, 2, 4, 6, 10 e 24 horas após a dose nos Dias 15 e 29.
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Apenas coortes de escalonamento de dose: Parâmetro PK Concentração plasmática máxima observada de Selumetinibe.
Prazo: 0 horas (pré-dose) e 0,5, 2, 4, 6, 10 e 24 horas após a dose nos dias 15 e 29.
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Concentração plasmática máxima observada de selumetinib após o tratamento com a combinação de vandetanib e selumetinib.
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0 horas (pré-dose) e 0,5, 2, 4, 6, 10 e 24 horas após a dose nos dias 15 e 29.
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Apenas coortes de escalonamento de dose: Área do parâmetro PK sob a curva de tempo de concentração plasmática (0-24 horas) de Vandetanib.
Prazo: 0 horas (pré-dose) e 0,5, 2, 4, 6 e 24 horas após a dose no Dia 4. 0 horas (pré-dose) e 0,5, 2, 4, 6, 10 e 24 horas após a dose nos Dias 15 e 29.
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Área sob a curva de tempo de concentração plasmática (0-24 horas) de vandetanib após o tratamento apenas com vandetanib e após a associação de vandetanib e selumetinib.
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0 horas (pré-dose) e 0,5, 2, 4, 6 e 24 horas após a dose no Dia 4. 0 horas (pré-dose) e 0,5, 2, 4, 6, 10 e 24 horas após a dose nos Dias 15 e 29.
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Apenas coortes de escalonamento de dose: Área do parâmetro PK sob a curva de tempo de concentração plasmática (0-12 horas) de Selumetinibe.
Prazo: 0 horas (pré-dose) e 0,5, 2, 4, 6 e 10 horas após a dose nos dias 15 e 29.
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Área sob a curva de tempo de concentração plasmática (0-12 horas) de selumetinibe pós-tratamento com a combinação de vandetanibe e selumetinibe.
Isso foi extrapolado dos dados de amostragem até 10 horas para permitir a comparação com os dados da literatura.
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0 horas (pré-dose) e 0,5, 2, 4, 6 e 10 horas após a dose nos dias 15 e 29.
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Apenas coortes de escalonamento de dose: Área do parâmetro PK sob a curva de tempo de concentração plasmática (0-12 horas) do metabólito N-desmetil de selumetinibe.
Prazo: 0 horas (pré-dose) e 0,5, 2, 4, 6 e 10 horas após a dose nos dias 15 e 29.
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Área sob a curva de tempo de concentração plasmática (0-12 horas) do metabolito N-desmetil de selumetinib após a associação de vandetanib e selumetinib.
Isso foi extrapolado dos dados de amostragem até 10 horas para permitir a comparação com os dados da literatura.
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0 horas (pré-dose) e 0,5, 2, 4, 6 e 10 horas após a dose nos dias 15 e 29.
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Coorte de expansão apenas: sobrevida livre de progressão (PFS) de pacientes com NSCLC após tratamento com a combinação de vandetanibe e selumetinibe.
Prazo: 10 e 18 semanas a partir da data da primeira dose de vandetanib.
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PFS por Critérios de Avaliação de Resposta em Critérios de Tumores Sólidos (RECIST v1.0).
Por RECIST para lesões-alvo e avaliadas por tomografia computadorizada (TC), a doença progressiva foi definida como um aumento de pelo menos 20% na soma dos diâmetros das lesões-alvo, tomando como referência a menor soma durante o julgamento, ou o aparecimento de um ou mais novas lesões.
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10 e 18 semanas a partir da data da primeira dose de vandetanib.
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Coorte de expansão apenas: Sobrevida de um ano de pacientes com NSCLC após tratamento com a combinação de vandetanibe e selumetinibe.
Prazo: 1 ano a partir da data da primeira dose de vandetanib.
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Número de pacientes vivos em um ano.
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1 ano a partir da data da primeira dose de vandetanib.
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Coorte de Expansão Apenas: Metabolismo Tumoral em Pacientes com NSCLC Usando Critérios de Resposta de Tomografia por Emissão de Pósitrons em Tumores Sólidos (PERCIST).
Prazo: Linha de base, dia 12, dia 42.
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Metabolismo tumoral usando tomografia por emissão de pósitrons 18F-fluorodesoxiglicose ([18F]FDG-PET) imagens de tomografia computadorizada (TC) pré e pós-tratamento com vandetanibe sozinho e após a combinação de vandetanibe e selumetinibe.
Estes foram avaliados e relatados de acordo com os critérios do PERCIST.
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Linha de base, dia 12, dia 42.
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Colaboradores e Investigadores
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Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Denis Talbot, Prof, Oxford University Hospitals NHS Trust
Publicações e links úteis
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimativa)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
- Fase I
- Escalonamento de dose
- Oncologia
- Ensaio clínico
- Câncer de pulmão de células não pequenas
- Vandetanibe
- Selumetinibe
- Avaliação de medicamentos
- Inibidor do Fator de Crescimento Endotelial Vascular (VEGFR)
- Inibidor do Receptor do Fator de Crescimento Epidérmico (EGFR)
- Inibidor da Quinase Ativada por Mitogênio (MEK)
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- CRUKD/11/001
- 2011-000627-33 (Número EudraCT)
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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