Un ensayo de fase I de vandetanib (AZD6474) y selumetinib (AZD6244) para tumores sólidos, incluido el cáncer de pulmón de células no pequeñas (VanSel-1)
Un ensayo de aumento de dosis de fase I de Cancer Research UK de VEGFR oral e inhibidor de EGFR, vandetanib en combinación con el inhibidor oral de MEK, selumetinib (VanSel-1) en tumores sólidos (aumento de dosis) y NSCLC (cohorte de expansión).
El propósito de este estudio es determinar si el uso conjunto de dos medicamentos llamados vandetanib y selumetinib es eficaz en el tratamiento del cáncer. La primera parte de este estudio incluirá pacientes con cualquier tumor sólido y la segunda parte de este estudio incluirá solo pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas. Los cuatro objetivos principales de este estudio clínico son averiguar:
- Si los dos medicamentos pueden administrarse de forma segura a los pacientes cuando se administran juntos.
- La dosis máxima que se puede administrar con seguridad a los pacientes.
- Más información sobre los posibles efectos secundarios de los medicamentos y cómo se pueden controlar.
- Qué sucede con vandetanib y selumetinib dentro del cuerpo.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Descripción detallada
El propósito de este estudio de Fase I es establecer un perfil de seguridad y toxicidad de la combinación de dos fármacos del estudio; vandetanib, un inhibidor de VEGFR (receptor del factor de crecimiento endotelial vascular) y EGFR (receptor del factor de crecimiento epidérmico), con selumetinib, un inhibidor de MEK (quinasa activada por mitógeno).
Esta es la primera vez que los medicamentos se han utilizado juntos. Estos tipos de fármacos han mostrado un efecto en el cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP).
El estudio consta de dos partes; la fase de escalada de dosis y la fase de expansión.
En la fase de escalada de dosis, 42-50 pacientes recibirán diferentes dosis de vandetanib y dosis crecientes de selumetinib para establecer una dosis segura para recomendar para la siguiente etapa del estudio. Los pacientes con cualquier tumor sólido serán elegibles.
En la fase de expansión, hasta 30 pacientes recibirán la dosis recomendada en la fase anterior. Solo los pacientes con NSCLC serán elegibles para esta parte del estudio.
La fase de expansión buscará una mayor evaluación de la seguridad de la combinación de fármacos y la actividad antitumoral. Se solicitará a los pacientes de esta cohorte que también den su consentimiento para someterse a evaluaciones de imágenes adicionales y biopsias tumorales opcionales.
El tratamiento del estudio se administra por vía oral; comprimidos de vandetanib una vez al día y cápsulas de selumetinib una vez al día (OD)/dos veces al día (BD). El ciclo 1 tiene una duración de 42 días. Los ciclos posteriores tienen una duración de 28 días. Los pacientes recibirán un total de 6 ciclos del tratamiento combinado. Si el paciente no ha progresado después de seis ciclos, puede ser tratado por más ciclos luego de la aprobación del patrocinador.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Cambridge, Reino Unido
- Addenbrooke's Hospital
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Manchester, Reino Unido
- The Christie Hospital
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Newcastle, Reino Unido
- Freeman Hospital
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Oxford
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Headington, Oxford, Reino Unido
- Churchill Hospital
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- (Cohortes de aumento de dosis) Tumor sólido probado histológica o citológicamente para el cual no existe una terapia convencional o el paciente la rechaza
(Solo cohorte de expansión) Solo pacientes con NSCLC confirmado histológica o citológicamente, para los cuales no existe una terapia convencional o el paciente la rechaza.
- Si solo se confirma citológicamente, la biopsia de referencia es obligatoria para que un paciente sea elegible.
Para que los pacientes con NSCLC sean elegibles para la cohorte de expansión, deben haber recibido:
- Una línea previa de quimioterapia y/o
- Quimioterapia previa basada en platino y/o
- Al menos un inhibidor de EGFR previo
- (Solo cohorte de expansión) Enfermedad medible según criterios RECIST Versión 1.1 en versión final del protocolo
- Esperanza de vida de al menos 12 semanas.
- Estado funcional de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de 0-1
- FEVI basal > 50 %
Índices hematológicos y bioquímicos dentro de los rangos que se muestran a continuación. Estas mediciones deben realizarse dentro de una semana (Día -7 a Día -1) antes de que el paciente ingrese al estudio.
Valor de prueba de laboratorio requerido
Hemoglobina (Hb) ≥ 9,0 g/dL
Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,5 x 10^9/L
Recuento de plaquetas ≥ 100 x 10^9 /L
Calcio sérico normal (ajustado)* 2,15-2,55 milimoles por litro
Magnesio sérico normal* 0,60-1,0 milimoles por litro
Potasio sérico normal >4,0 mmol/L
O bien: Bilirrubina sérica ≥1,5 x límite superior normal (LSN) Esto no se aplica a pacientes con enfermedad de Gilbert.
Alanina aminotransferasa (ALT) o aspartato aminotransferasa (AST) y fosfatasa alcalina (ALP) ≤ 2,5 x ULN a menos que aumente debido a metástasis hepáticas, en cuyo caso se permite hasta 5 x ULN
Ya sea: Aclaramiento de creatinina calculado (utilizando la fórmula de Wright o C&G) > 50 ml/min
O: medición del aclaramiento de isótopos** ≥ 50 ml/min (sin corregir)
INR o aPTT < 1,5 x LSN
*o rango normal según el laboratorio local
** El resultado de la eliminación de isótopos se usará para confirmar la elegibilidad si el método C&G/Wright calculado da como resultado una TFG de = 50 ml/min.
*** Los valores de INR terapéuticos (2.0-3.0) son aceptables para confirmar la elegibilidad de los pacientes que toman warfarina concomitante.
- 18 años o más
- Habilidad para tragar y retener medicamentos orales.
- Consentimiento informado por escrito (firmado y fechado) y ser capaz de cooperar con el tratamiento y seguimiento
Criterio de exclusión:
- Radioterapia (excepto por razones paliativas), terapia endocrina, inmunoterapia o quimioterapia durante las 4 semanas previas (6 semanas para medicamentos en investigación) antes del tratamiento.
- Pacientes a los que se les retiró el tratamiento con agentes dirigidos contra el EGFR debido a una toxicidad inaceptable (se permite el tratamiento previo con estos agentes) y aquellos pacientes a los que se les redujeron las dosis de EGFR en un 50 % o más.
- Solo cohorte de expansión: tratamiento previo con cualquier agente que se dirija a MEK o VEGFR
- Cualquier exposición previa a inhibidores de RAS o RAF
- Manifestaciones tóxicas en curso de tratamientos previos. Las excepciones a esto son la alopecia o ciertas toxicidades de Grado 2, que en opinión del Investigador y del Centro para el Desarrollo de Medicamentos (CDD) no deben excluir al paciente.
- Metástasis cerebrales sintomáticas (los pacientes deben permanecer estables durante más de 3 meses después del tratamiento con RT) o compresión de la médula espinal.
- Pacientes con enfermedad pulmonar intersticial.
- Quedan excluidas las mujeres embarazadas o lactantes. Las pacientes con capacidad para quedar embarazada que tienen una prueba de embarazo en suero u orina negativa antes de la inscripción y aceptan usar dos de las siguientes tres formas altamente efectivas de anticoncepción combinada (anticoncepción hormonal oral, inyectada o implantada y condón, tienen un anticonceptivo intrauterino). dispositivo y condón, diafragma con gel espermicida y condón) durante cuatro semanas antes de ingresar al ensayo, durante el ensayo y durante los seis meses posteriores se consideran elegibles.
- Pacientes masculinos con parejas en edad fértil (a menos que acepten tomar medidas para no engendrar hijos mediante el uso de una forma de anticoncepción altamente eficaz [preservativo más espermicida] durante el ensayo y durante los seis meses posteriores). Se debe recomendar a los hombres con parejas embarazadas o lactantes que utilicen métodos anticonceptivos de barrera (p. preservativo más gel espermicida) para evitar la exposición del feto o del recién nacido.
- Cirugía mayor de la que el paciente aún no se ha recuperado.
- En alto riesgo médico debido a una enfermedad sistémica no maligna, incluida una infección activa no controlada.
- Se sabe que es serológicamente positivo para la hepatitis B, la hepatitis C o el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
Condiciones cardíacas de la siguiente manera:
Evento cardiovascular clínicamente significativo dentro de los 3 meses anteriores a la entrada para incluir:
- Infarto de miocardio
- Angina que requiere el uso de nitratos más de una vez por semana
- Síndrome de la vena cava superior
- Enfermedad cardíaca de clase II/III/IV (Asociación del Corazón de Nueva York [NYHA])
- Presencia de enfermedad cardiaca que a juicio del Investigador aumente el riesgo de arritmia ventricular.
- Antecedentes de arritmia que es sintomática o requiere tratamiento (CTCAE V4.02), fibrilación auricular sintomática o no controlada a pesar del tratamiento o taquicardia ventricular sostenida asintomática. Se permiten pacientes con fibrilación auricular controlada con medicación.
- Hipertensión no controlada (PA > 160/100 a pesar del tratamiento óptimo)
- Miocardiopatía previa o actual
- Fibrilación auricular con frecuencia cardíaca > 100 lpm
- QTcB > o igual a 450 ms en el ECG de detección (Nota: si un paciente tiene un intervalo QTcB > o igual a 450 ms en el ECG de detección, el ECG de detección puede repetirse dos veces [al menos con 24 horas de diferencia]. El QTcB promedio de los tres ECG de detección debe ser < 450 ms para que el sujeto sea elegible para el estudio).
- Antecedentes de síndrome de QT largo congénito
- Antecedentes de Torsade de Pointes (o cualquier medicamento concurrente con un riesgo conocido de inducir Torsades de Pointes).
- Medicamentos concomitantes que son potentes inductores de la función CYP3A4, es decir, rifampicina, rifabutina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital y hierba de San Juan.
- Cualquier otra condición que, en opinión del investigador, no convertiría al paciente en un buen candidato para el ensayo clínico (p. evidencia de enfermedad sistémica grave o no controlada o condición concurrente o que pueda afectar la capacidad de absorber agentes orales).
- Neoplasias malignas actuales de otros tipos, con la excepción del carcinoma in situ del cuello uterino mediante biopsia en cono tratado adecuadamente y el carcinoma de células basales o de células escamosas de la piel. Los sobrevivientes de cáncer, que se han sometido a una terapia potencialmente curativa para una neoplasia maligna previa, no tienen evidencia de esa enfermedad durante cinco años o más y se considera que tienen un riesgo insignificante de recurrencia, son elegibles para el ensayo.
- Si un participante planea participar en otro estudio clínico de intervención, mientras participa en este estudio de Fase I. La participación en un estudio observacional sería aceptable.
Condiciones oftalmológicas de la siguiente manera:
- Antecedentes actuales o anteriores de desprendimiento del epitelio pigmentario de la retina (RPED)/retinopatía serosa central (CSR) u oclusión de la vena retiniana.
- Presión intraocular (PIO) > 21 mmHg o glaucoma no controlado (independientemente de la PIO).
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: TRATAMIENTO
- Asignación: NO_ALEATORIZADO
- Modelo Intervencionista: SINGLE_GROUP
- Enmascaramiento: NINGUNO
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Cohorte 1 de fase de escalada de dosis (dosis en estado estacionario de 100 mg OD vandetanib + 25 mg BD selumetinib)
Escalado de dosis para determinar la dosis y el programa recomendados para la evaluación de fase 2 de vandetanib y selumetinib.
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Ciclo 1: vandetanib dosis más alta (inicial) de 300 mg OD (días 1 a 4) seguido de vandetanib dosis de estado estacionario de 100 mg OD (días 5 a 14) seguido de vandetanib dosis de estado estacionario de 100 mg OD + 25 mg de selumetinib BD (28 días). El ciclo 1 tiene una duración de 42 días. Ciclo 2 en adelante: dosis de vandetanib en estado estacionario de 100 mg OD + 25 mg de selumetinib BD (28 días). A partir del Ciclo 2, los ciclos duran 28 días. Los pacientes podrán recibir 6 ciclos. Si el paciente sigue beneficiándose clínicamente sin toxicidad inaceptable, el investigador puede solicitar al patrocinador la continuación del tratamiento. Ciclo 1: dosis más alta de vandetanib (inicial) de 300 mg OD (días 1 a 4) seguida de una dosis de vandetanib en estado estacionario de 100 mg OD (días 5 a 14) seguida de una dosis de vandetanib en estado estacionario de 100 mg OD + 50 mg de selumetinib BD (28 días). El ciclo 1 tiene una duración de 42 días. Ciclo 2 en adelante: dosis de vandetanib en estado estacionario de 100 mg OD + 50 mg de selumetinib BD (28 días). A partir del Ciclo 2, los ciclos duran 28 días. Los pacientes podrán recibir 6 ciclos. Si el paciente sigue beneficiándose clínicamente sin toxicidad inaceptable, el investigador puede solicitar al patrocinador la continuación del tratamiento. Ciclo 1: vandetanib dosis más alta (inicial) de 300 mg OD (días 1 a 4) seguido de vandetanib dosis de estado estacionario de 100 mg OD (días 5 a 14) seguido de vandetanib dosis de estado estacionario de 100 mg OD + 75 mg de selumetinib BD (28 días). El ciclo 1 tiene una duración de 42 días. Ciclo 2 en adelante: dosis de vandetanib en estado estacionario de 100 mg OD + 75 mg de selumetinib BD (28 días). A partir del Ciclo 2, los ciclos duran 28 días. Los pacientes podrán recibir 6 ciclos. Si el paciente sigue beneficiándose clínicamente sin toxicidad inaceptable, el investigador puede solicitar al patrocinador la continuación del tratamiento. Ciclo 1: dosis más alta de vandetanib (inicial) de 300 mg OD (días 1 a 4) seguida de una dosis de vandetanib en estado estacionario de 100 mg OD (días 5 a 14) seguida de una dosis de vandetanib en estado estacionario de 100 mg OD + 100 mg de selumetinib OD (28 días). El ciclo 1 tiene una duración de 42 días. Ciclo 2 en adelante: dosis de vandetanib en estado estacionario de 100 mg OD + 100 mg de selumetinib OD (28 días). A partir del Ciclo 2, los ciclos duran 28 días. Los pacientes podrán recibir 6 ciclos. Si el paciente sigue beneficiándose clínicamente sin toxicidad inaceptable, el investigador puede solicitar al patrocinador la continuación del tratamiento. Ciclo 1: vandetanib dosis más alta (inicial) de 300 mg OD (días 1 a 4) seguido de vandetanib dosis de estado estacionario de 100 mg OD (días 5 a 14) seguido de vandetanib dosis de estado estacionario de 100 mg OD + 125 mg de selumetinib OD (28 días). El ciclo 1 tiene una duración de 42 días. Ciclo 2 en adelante: dosis de vandetanib en estado estacionario de 100 mg OD + 125 mg de selumetinib OD (28 días). A partir del Ciclo 2, los ciclos duran 28 días. Los pacientes podrán recibir 6 ciclos. Si el paciente sigue beneficiándose clínicamente sin toxicidad inaceptable, el investigador puede solicitar al patrocinador la continuación del tratamiento. Ciclo 1: Vandetanib dosis más alta (inicial) de 300 mg OD (días 1 a 4) seguido de vandetanib dosis de estado estacionario de 200 mg OD (días 5 a 14) seguido de vandetanib dosis de estado estacionario de 200 mg OD + 50 mg de selumetinib BD (28 días). El ciclo 1 tiene una duración de 42 días. Ciclo 2 en adelante: dosis de vandetanib en estado estacionario de 200 mg OD + 50 mg de selumetinib BD (28 días). A partir del Ciclo 2, los ciclos duran 28 días. Los pacientes podrán recibir 6 ciclos. Si el paciente sigue beneficiándose clínicamente sin toxicidad inaceptable, el investigador puede solicitar al patrocinador la continuación del tratamiento. Ciclo 1: vandetanib dosis más alta (inicial) de 300 mg OD (días 1 a 2) seguido de vandetanib dosis de estado estacionario de 300 mg OD (días 3 a 14) seguido de vandetanib dosis de estado estacionario de 300 mg OD + 50 mg de selumetinib BD (28 días). El ciclo 1 tiene una duración de 42 días. Ciclo 2 en adelante: dosis de vandetanib en estado estacionario de 300 mg OD + 50 mg de selumetinib BD (28 días). A partir del Ciclo 2, los ciclos duran 28 días. Los pacientes podrán recibir 6 ciclos. Si el paciente sigue beneficiándose clínicamente sin toxicidad inaceptable, el investigador puede solicitar al patrocinador la continuación del tratamiento. |
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Experimental: Cohorte de fase de aumento de dosis 2 (dosis de estado estacionario de 100 mg OD vandetanib + 50 mg BD selumetinib)
Escalado de dosis para determinar la dosis y el programa recomendados para la evaluación de fase 2 de vandetanib y selumetinib.
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Ciclo 1: vandetanib dosis más alta (inicial) de 300 mg OD (días 1 a 4) seguido de vandetanib dosis de estado estacionario de 100 mg OD (días 5 a 14) seguido de vandetanib dosis de estado estacionario de 100 mg OD + 25 mg de selumetinib BD (28 días). El ciclo 1 tiene una duración de 42 días. Ciclo 2 en adelante: dosis de vandetanib en estado estacionario de 100 mg OD + 25 mg de selumetinib BD (28 días). A partir del Ciclo 2, los ciclos duran 28 días. Los pacientes podrán recibir 6 ciclos. Si el paciente sigue beneficiándose clínicamente sin toxicidad inaceptable, el investigador puede solicitar al patrocinador la continuación del tratamiento. Ciclo 1: dosis más alta de vandetanib (inicial) de 300 mg OD (días 1 a 4) seguida de una dosis de vandetanib en estado estacionario de 100 mg OD (días 5 a 14) seguida de una dosis de vandetanib en estado estacionario de 100 mg OD + 50 mg de selumetinib BD (28 días). El ciclo 1 tiene una duración de 42 días. Ciclo 2 en adelante: dosis de vandetanib en estado estacionario de 100 mg OD + 50 mg de selumetinib BD (28 días). A partir del Ciclo 2, los ciclos duran 28 días. Los pacientes podrán recibir 6 ciclos. Si el paciente sigue beneficiándose clínicamente sin toxicidad inaceptable, el investigador puede solicitar al patrocinador la continuación del tratamiento. Ciclo 1: vandetanib dosis más alta (inicial) de 300 mg OD (días 1 a 4) seguido de vandetanib dosis de estado estacionario de 100 mg OD (días 5 a 14) seguido de vandetanib dosis de estado estacionario de 100 mg OD + 75 mg de selumetinib BD (28 días). El ciclo 1 tiene una duración de 42 días. Ciclo 2 en adelante: dosis de vandetanib en estado estacionario de 100 mg OD + 75 mg de selumetinib BD (28 días). A partir del Ciclo 2, los ciclos duran 28 días. Los pacientes podrán recibir 6 ciclos. Si el paciente sigue beneficiándose clínicamente sin toxicidad inaceptable, el investigador puede solicitar al patrocinador la continuación del tratamiento. Ciclo 1: dosis más alta de vandetanib (inicial) de 300 mg OD (días 1 a 4) seguida de una dosis de vandetanib en estado estacionario de 100 mg OD (días 5 a 14) seguida de una dosis de vandetanib en estado estacionario de 100 mg OD + 100 mg de selumetinib OD (28 días). El ciclo 1 tiene una duración de 42 días. Ciclo 2 en adelante: dosis de vandetanib en estado estacionario de 100 mg OD + 100 mg de selumetinib OD (28 días). A partir del Ciclo 2, los ciclos duran 28 días. Los pacientes podrán recibir 6 ciclos. Si el paciente sigue beneficiándose clínicamente sin toxicidad inaceptable, el investigador puede solicitar al patrocinador la continuación del tratamiento. Ciclo 1: vandetanib dosis más alta (inicial) de 300 mg OD (días 1 a 4) seguido de vandetanib dosis de estado estacionario de 100 mg OD (días 5 a 14) seguido de vandetanib dosis de estado estacionario de 100 mg OD + 125 mg de selumetinib OD (28 días). El ciclo 1 tiene una duración de 42 días. Ciclo 2 en adelante: dosis de vandetanib en estado estacionario de 100 mg OD + 125 mg de selumetinib OD (28 días). A partir del Ciclo 2, los ciclos duran 28 días. Los pacientes podrán recibir 6 ciclos. Si el paciente sigue beneficiándose clínicamente sin toxicidad inaceptable, el investigador puede solicitar al patrocinador la continuación del tratamiento. Ciclo 1: Vandetanib dosis más alta (inicial) de 300 mg OD (días 1 a 4) seguido de vandetanib dosis de estado estacionario de 200 mg OD (días 5 a 14) seguido de vandetanib dosis de estado estacionario de 200 mg OD + 50 mg de selumetinib BD (28 días). El ciclo 1 tiene una duración de 42 días. Ciclo 2 en adelante: dosis de vandetanib en estado estacionario de 200 mg OD + 50 mg de selumetinib BD (28 días). A partir del Ciclo 2, los ciclos duran 28 días. Los pacientes podrán recibir 6 ciclos. Si el paciente sigue beneficiándose clínicamente sin toxicidad inaceptable, el investigador puede solicitar al patrocinador la continuación del tratamiento. Ciclo 1: vandetanib dosis más alta (inicial) de 300 mg OD (días 1 a 2) seguido de vandetanib dosis de estado estacionario de 300 mg OD (días 3 a 14) seguido de vandetanib dosis de estado estacionario de 300 mg OD + 50 mg de selumetinib BD (28 días). El ciclo 1 tiene una duración de 42 días. Ciclo 2 en adelante: dosis de vandetanib en estado estacionario de 300 mg OD + 50 mg de selumetinib BD (28 días). A partir del Ciclo 2, los ciclos duran 28 días. Los pacientes podrán recibir 6 ciclos. Si el paciente sigue beneficiándose clínicamente sin toxicidad inaceptable, el investigador puede solicitar al patrocinador la continuación del tratamiento. |
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Experimental: Cohorte 3 de fase de escalada de dosis (dosis en estado estacionario de 100 mg OD de vandetanib + 75 mg BD de selumetinib)
Escalado de dosis para determinar la dosis y el programa recomendados para la evaluación de fase 2 de vandetanib y selumetinib.
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Ciclo 1: vandetanib dosis más alta (inicial) de 300 mg OD (días 1 a 4) seguido de vandetanib dosis de estado estacionario de 100 mg OD (días 5 a 14) seguido de vandetanib dosis de estado estacionario de 100 mg OD + 25 mg de selumetinib BD (28 días). El ciclo 1 tiene una duración de 42 días. Ciclo 2 en adelante: dosis de vandetanib en estado estacionario de 100 mg OD + 25 mg de selumetinib BD (28 días). A partir del Ciclo 2, los ciclos duran 28 días. Los pacientes podrán recibir 6 ciclos. Si el paciente sigue beneficiándose clínicamente sin toxicidad inaceptable, el investigador puede solicitar al patrocinador la continuación del tratamiento. Ciclo 1: dosis más alta de vandetanib (inicial) de 300 mg OD (días 1 a 4) seguida de una dosis de vandetanib en estado estacionario de 100 mg OD (días 5 a 14) seguida de una dosis de vandetanib en estado estacionario de 100 mg OD + 50 mg de selumetinib BD (28 días). El ciclo 1 tiene una duración de 42 días. Ciclo 2 en adelante: dosis de vandetanib en estado estacionario de 100 mg OD + 50 mg de selumetinib BD (28 días). A partir del Ciclo 2, los ciclos duran 28 días. Los pacientes podrán recibir 6 ciclos. Si el paciente sigue beneficiándose clínicamente sin toxicidad inaceptable, el investigador puede solicitar al patrocinador la continuación del tratamiento. Ciclo 1: vandetanib dosis más alta (inicial) de 300 mg OD (días 1 a 4) seguido de vandetanib dosis de estado estacionario de 100 mg OD (días 5 a 14) seguido de vandetanib dosis de estado estacionario de 100 mg OD + 75 mg de selumetinib BD (28 días). El ciclo 1 tiene una duración de 42 días. Ciclo 2 en adelante: dosis de vandetanib en estado estacionario de 100 mg OD + 75 mg de selumetinib BD (28 días). A partir del Ciclo 2, los ciclos duran 28 días. Los pacientes podrán recibir 6 ciclos. Si el paciente sigue beneficiándose clínicamente sin toxicidad inaceptable, el investigador puede solicitar al patrocinador la continuación del tratamiento. Ciclo 1: dosis más alta de vandetanib (inicial) de 300 mg OD (días 1 a 4) seguida de una dosis de vandetanib en estado estacionario de 100 mg OD (días 5 a 14) seguida de una dosis de vandetanib en estado estacionario de 100 mg OD + 100 mg de selumetinib OD (28 días). El ciclo 1 tiene una duración de 42 días. Ciclo 2 en adelante: dosis de vandetanib en estado estacionario de 100 mg OD + 100 mg de selumetinib OD (28 días). A partir del Ciclo 2, los ciclos duran 28 días. Los pacientes podrán recibir 6 ciclos. Si el paciente sigue beneficiándose clínicamente sin toxicidad inaceptable, el investigador puede solicitar al patrocinador la continuación del tratamiento. Ciclo 1: vandetanib dosis más alta (inicial) de 300 mg OD (días 1 a 4) seguido de vandetanib dosis de estado estacionario de 100 mg OD (días 5 a 14) seguido de vandetanib dosis de estado estacionario de 100 mg OD + 125 mg de selumetinib OD (28 días). El ciclo 1 tiene una duración de 42 días. Ciclo 2 en adelante: dosis de vandetanib en estado estacionario de 100 mg OD + 125 mg de selumetinib OD (28 días). A partir del Ciclo 2, los ciclos duran 28 días. Los pacientes podrán recibir 6 ciclos. Si el paciente sigue beneficiándose clínicamente sin toxicidad inaceptable, el investigador puede solicitar al patrocinador la continuación del tratamiento. Ciclo 1: Vandetanib dosis más alta (inicial) de 300 mg OD (días 1 a 4) seguido de vandetanib dosis de estado estacionario de 200 mg OD (días 5 a 14) seguido de vandetanib dosis de estado estacionario de 200 mg OD + 50 mg de selumetinib BD (28 días). El ciclo 1 tiene una duración de 42 días. Ciclo 2 en adelante: dosis de vandetanib en estado estacionario de 200 mg OD + 50 mg de selumetinib BD (28 días). A partir del Ciclo 2, los ciclos duran 28 días. Los pacientes podrán recibir 6 ciclos. Si el paciente sigue beneficiándose clínicamente sin toxicidad inaceptable, el investigador puede solicitar al patrocinador la continuación del tratamiento. Ciclo 1: vandetanib dosis más alta (inicial) de 300 mg OD (días 1 a 2) seguido de vandetanib dosis de estado estacionario de 300 mg OD (días 3 a 14) seguido de vandetanib dosis de estado estacionario de 300 mg OD + 50 mg de selumetinib BD (28 días). El ciclo 1 tiene una duración de 42 días. Ciclo 2 en adelante: dosis de vandetanib en estado estacionario de 300 mg OD + 50 mg de selumetinib BD (28 días). A partir del Ciclo 2, los ciclos duran 28 días. Los pacientes podrán recibir 6 ciclos. Si el paciente sigue beneficiándose clínicamente sin toxicidad inaceptable, el investigador puede solicitar al patrocinador la continuación del tratamiento. |
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Experimental: Cohorte 4 de fase de aumento de dosis (dosis en estado estacionario de 100 mg OD de vandetanib + 100 mg OD de selumetinib)
Escalado de dosis para determinar la dosis y el programa recomendados para la evaluación de fase 2 de vandetanib y selumetinib.
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Ciclo 1: vandetanib dosis más alta (inicial) de 300 mg OD (días 1 a 4) seguido de vandetanib dosis de estado estacionario de 100 mg OD (días 5 a 14) seguido de vandetanib dosis de estado estacionario de 100 mg OD + 25 mg de selumetinib BD (28 días). El ciclo 1 tiene una duración de 42 días. Ciclo 2 en adelante: dosis de vandetanib en estado estacionario de 100 mg OD + 25 mg de selumetinib BD (28 días). A partir del Ciclo 2, los ciclos duran 28 días. Los pacientes podrán recibir 6 ciclos. Si el paciente sigue beneficiándose clínicamente sin toxicidad inaceptable, el investigador puede solicitar al patrocinador la continuación del tratamiento. Ciclo 1: dosis más alta de vandetanib (inicial) de 300 mg OD (días 1 a 4) seguida de una dosis de vandetanib en estado estacionario de 100 mg OD (días 5 a 14) seguida de una dosis de vandetanib en estado estacionario de 100 mg OD + 50 mg de selumetinib BD (28 días). El ciclo 1 tiene una duración de 42 días. Ciclo 2 en adelante: dosis de vandetanib en estado estacionario de 100 mg OD + 50 mg de selumetinib BD (28 días). A partir del Ciclo 2, los ciclos duran 28 días. Los pacientes podrán recibir 6 ciclos. Si el paciente sigue beneficiándose clínicamente sin toxicidad inaceptable, el investigador puede solicitar al patrocinador la continuación del tratamiento. Ciclo 1: vandetanib dosis más alta (inicial) de 300 mg OD (días 1 a 4) seguido de vandetanib dosis de estado estacionario de 100 mg OD (días 5 a 14) seguido de vandetanib dosis de estado estacionario de 100 mg OD + 75 mg de selumetinib BD (28 días). El ciclo 1 tiene una duración de 42 días. Ciclo 2 en adelante: dosis de vandetanib en estado estacionario de 100 mg OD + 75 mg de selumetinib BD (28 días). A partir del Ciclo 2, los ciclos duran 28 días. Los pacientes podrán recibir 6 ciclos. Si el paciente sigue beneficiándose clínicamente sin toxicidad inaceptable, el investigador puede solicitar al patrocinador la continuación del tratamiento. Ciclo 1: dosis más alta de vandetanib (inicial) de 300 mg OD (días 1 a 4) seguida de una dosis de vandetanib en estado estacionario de 100 mg OD (días 5 a 14) seguida de una dosis de vandetanib en estado estacionario de 100 mg OD + 100 mg de selumetinib OD (28 días). El ciclo 1 tiene una duración de 42 días. Ciclo 2 en adelante: dosis de vandetanib en estado estacionario de 100 mg OD + 100 mg de selumetinib OD (28 días). A partir del Ciclo 2, los ciclos duran 28 días. Los pacientes podrán recibir 6 ciclos. Si el paciente sigue beneficiándose clínicamente sin toxicidad inaceptable, el investigador puede solicitar al patrocinador la continuación del tratamiento. Ciclo 1: vandetanib dosis más alta (inicial) de 300 mg OD (días 1 a 4) seguido de vandetanib dosis de estado estacionario de 100 mg OD (días 5 a 14) seguido de vandetanib dosis de estado estacionario de 100 mg OD + 125 mg de selumetinib OD (28 días). El ciclo 1 tiene una duración de 42 días. Ciclo 2 en adelante: dosis de vandetanib en estado estacionario de 100 mg OD + 125 mg de selumetinib OD (28 días). A partir del Ciclo 2, los ciclos duran 28 días. Los pacientes podrán recibir 6 ciclos. Si el paciente sigue beneficiándose clínicamente sin toxicidad inaceptable, el investigador puede solicitar al patrocinador la continuación del tratamiento. Ciclo 1: Vandetanib dosis más alta (inicial) de 300 mg OD (días 1 a 4) seguido de vandetanib dosis de estado estacionario de 200 mg OD (días 5 a 14) seguido de vandetanib dosis de estado estacionario de 200 mg OD + 50 mg de selumetinib BD (28 días). El ciclo 1 tiene una duración de 42 días. Ciclo 2 en adelante: dosis de vandetanib en estado estacionario de 200 mg OD + 50 mg de selumetinib BD (28 días). A partir del Ciclo 2, los ciclos duran 28 días. Los pacientes podrán recibir 6 ciclos. Si el paciente sigue beneficiándose clínicamente sin toxicidad inaceptable, el investigador puede solicitar al patrocinador la continuación del tratamiento. Ciclo 1: vandetanib dosis más alta (inicial) de 300 mg OD (días 1 a 2) seguido de vandetanib dosis de estado estacionario de 300 mg OD (días 3 a 14) seguido de vandetanib dosis de estado estacionario de 300 mg OD + 50 mg de selumetinib BD (28 días). El ciclo 1 tiene una duración de 42 días. Ciclo 2 en adelante: dosis de vandetanib en estado estacionario de 300 mg OD + 50 mg de selumetinib BD (28 días). A partir del Ciclo 2, los ciclos duran 28 días. Los pacientes podrán recibir 6 ciclos. Si el paciente sigue beneficiándose clínicamente sin toxicidad inaceptable, el investigador puede solicitar al patrocinador la continuación del tratamiento. |
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Experimental: Cohorte 5a de fase de aumento de dosis (dosis en estado estacionario de 100 mg OD de vandetanib + 125 mg OD de selumetinib)
Escalado de dosis para determinar la dosis y el programa recomendados para la evaluación de fase 2 de vandetanib y selumetinib.
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Ciclo 1: vandetanib dosis más alta (inicial) de 300 mg OD (días 1 a 4) seguido de vandetanib dosis de estado estacionario de 100 mg OD (días 5 a 14) seguido de vandetanib dosis de estado estacionario de 100 mg OD + 25 mg de selumetinib BD (28 días). El ciclo 1 tiene una duración de 42 días. Ciclo 2 en adelante: dosis de vandetanib en estado estacionario de 100 mg OD + 25 mg de selumetinib BD (28 días). A partir del Ciclo 2, los ciclos duran 28 días. Los pacientes podrán recibir 6 ciclos. Si el paciente sigue beneficiándose clínicamente sin toxicidad inaceptable, el investigador puede solicitar al patrocinador la continuación del tratamiento. Ciclo 1: dosis más alta de vandetanib (inicial) de 300 mg OD (días 1 a 4) seguida de una dosis de vandetanib en estado estacionario de 100 mg OD (días 5 a 14) seguida de una dosis de vandetanib en estado estacionario de 100 mg OD + 50 mg de selumetinib BD (28 días). El ciclo 1 tiene una duración de 42 días. Ciclo 2 en adelante: dosis de vandetanib en estado estacionario de 100 mg OD + 50 mg de selumetinib BD (28 días). A partir del Ciclo 2, los ciclos duran 28 días. Los pacientes podrán recibir 6 ciclos. Si el paciente sigue beneficiándose clínicamente sin toxicidad inaceptable, el investigador puede solicitar al patrocinador la continuación del tratamiento. Ciclo 1: vandetanib dosis más alta (inicial) de 300 mg OD (días 1 a 4) seguido de vandetanib dosis de estado estacionario de 100 mg OD (días 5 a 14) seguido de vandetanib dosis de estado estacionario de 100 mg OD + 75 mg de selumetinib BD (28 días). El ciclo 1 tiene una duración de 42 días. Ciclo 2 en adelante: dosis de vandetanib en estado estacionario de 100 mg OD + 75 mg de selumetinib BD (28 días). A partir del Ciclo 2, los ciclos duran 28 días. Los pacientes podrán recibir 6 ciclos. Si el paciente sigue beneficiándose clínicamente sin toxicidad inaceptable, el investigador puede solicitar al patrocinador la continuación del tratamiento. Ciclo 1: dosis más alta de vandetanib (inicial) de 300 mg OD (días 1 a 4) seguida de una dosis de vandetanib en estado estacionario de 100 mg OD (días 5 a 14) seguida de una dosis de vandetanib en estado estacionario de 100 mg OD + 100 mg de selumetinib OD (28 días). El ciclo 1 tiene una duración de 42 días. Ciclo 2 en adelante: dosis de vandetanib en estado estacionario de 100 mg OD + 100 mg de selumetinib OD (28 días). A partir del Ciclo 2, los ciclos duran 28 días. Los pacientes podrán recibir 6 ciclos. Si el paciente sigue beneficiándose clínicamente sin toxicidad inaceptable, el investigador puede solicitar al patrocinador la continuación del tratamiento. Ciclo 1: vandetanib dosis más alta (inicial) de 300 mg OD (días 1 a 4) seguido de vandetanib dosis de estado estacionario de 100 mg OD (días 5 a 14) seguido de vandetanib dosis de estado estacionario de 100 mg OD + 125 mg de selumetinib OD (28 días). El ciclo 1 tiene una duración de 42 días. Ciclo 2 en adelante: dosis de vandetanib en estado estacionario de 100 mg OD + 125 mg de selumetinib OD (28 días). A partir del Ciclo 2, los ciclos duran 28 días. Los pacientes podrán recibir 6 ciclos. Si el paciente sigue beneficiándose clínicamente sin toxicidad inaceptable, el investigador puede solicitar al patrocinador la continuación del tratamiento. Ciclo 1: Vandetanib dosis más alta (inicial) de 300 mg OD (días 1 a 4) seguido de vandetanib dosis de estado estacionario de 200 mg OD (días 5 a 14) seguido de vandetanib dosis de estado estacionario de 200 mg OD + 50 mg de selumetinib BD (28 días). El ciclo 1 tiene una duración de 42 días. Ciclo 2 en adelante: dosis de vandetanib en estado estacionario de 200 mg OD + 50 mg de selumetinib BD (28 días). A partir del Ciclo 2, los ciclos duran 28 días. Los pacientes podrán recibir 6 ciclos. Si el paciente sigue beneficiándose clínicamente sin toxicidad inaceptable, el investigador puede solicitar al patrocinador la continuación del tratamiento. Ciclo 1: vandetanib dosis más alta (inicial) de 300 mg OD (días 1 a 2) seguido de vandetanib dosis de estado estacionario de 300 mg OD (días 3 a 14) seguido de vandetanib dosis de estado estacionario de 300 mg OD + 50 mg de selumetinib BD (28 días). El ciclo 1 tiene una duración de 42 días. Ciclo 2 en adelante: dosis de vandetanib en estado estacionario de 300 mg OD + 50 mg de selumetinib BD (28 días). A partir del Ciclo 2, los ciclos duran 28 días. Los pacientes podrán recibir 6 ciclos. Si el paciente sigue beneficiándose clínicamente sin toxicidad inaceptable, el investigador puede solicitar al patrocinador la continuación del tratamiento. |
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Experimental: Cohorte de fase de aumento de dosis 5b (dosis de estado estacionario de 200 mg OD vandetanib + 50 mg BD selumetinib)
Escalado de dosis para determinar la dosis y el programa recomendados para la evaluación de fase 2 de vandetanib y selumetinib.
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Ciclo 1: vandetanib dosis más alta (inicial) de 300 mg OD (días 1 a 4) seguido de vandetanib dosis de estado estacionario de 100 mg OD (días 5 a 14) seguido de vandetanib dosis de estado estacionario de 100 mg OD + 25 mg de selumetinib BD (28 días). El ciclo 1 tiene una duración de 42 días. Ciclo 2 en adelante: dosis de vandetanib en estado estacionario de 100 mg OD + 25 mg de selumetinib BD (28 días). A partir del Ciclo 2, los ciclos duran 28 días. Los pacientes podrán recibir 6 ciclos. Si el paciente sigue beneficiándose clínicamente sin toxicidad inaceptable, el investigador puede solicitar al patrocinador la continuación del tratamiento. Ciclo 1: dosis más alta de vandetanib (inicial) de 300 mg OD (días 1 a 4) seguida de una dosis de vandetanib en estado estacionario de 100 mg OD (días 5 a 14) seguida de una dosis de vandetanib en estado estacionario de 100 mg OD + 50 mg de selumetinib BD (28 días). El ciclo 1 tiene una duración de 42 días. Ciclo 2 en adelante: dosis de vandetanib en estado estacionario de 100 mg OD + 50 mg de selumetinib BD (28 días). A partir del Ciclo 2, los ciclos duran 28 días. Los pacientes podrán recibir 6 ciclos. Si el paciente sigue beneficiándose clínicamente sin toxicidad inaceptable, el investigador puede solicitar al patrocinador la continuación del tratamiento. Ciclo 1: vandetanib dosis más alta (inicial) de 300 mg OD (días 1 a 4) seguido de vandetanib dosis de estado estacionario de 100 mg OD (días 5 a 14) seguido de vandetanib dosis de estado estacionario de 100 mg OD + 75 mg de selumetinib BD (28 días). El ciclo 1 tiene una duración de 42 días. Ciclo 2 en adelante: dosis de vandetanib en estado estacionario de 100 mg OD + 75 mg de selumetinib BD (28 días). A partir del Ciclo 2, los ciclos duran 28 días. Los pacientes podrán recibir 6 ciclos. Si el paciente sigue beneficiándose clínicamente sin toxicidad inaceptable, el investigador puede solicitar al patrocinador la continuación del tratamiento. Ciclo 1: dosis más alta de vandetanib (inicial) de 300 mg OD (días 1 a 4) seguida de una dosis de vandetanib en estado estacionario de 100 mg OD (días 5 a 14) seguida de una dosis de vandetanib en estado estacionario de 100 mg OD + 100 mg de selumetinib OD (28 días). El ciclo 1 tiene una duración de 42 días. Ciclo 2 en adelante: dosis de vandetanib en estado estacionario de 100 mg OD + 100 mg de selumetinib OD (28 días). A partir del Ciclo 2, los ciclos duran 28 días. Los pacientes podrán recibir 6 ciclos. Si el paciente sigue beneficiándose clínicamente sin toxicidad inaceptable, el investigador puede solicitar al patrocinador la continuación del tratamiento. Ciclo 1: vandetanib dosis más alta (inicial) de 300 mg OD (días 1 a 4) seguido de vandetanib dosis de estado estacionario de 100 mg OD (días 5 a 14) seguido de vandetanib dosis de estado estacionario de 100 mg OD + 125 mg de selumetinib OD (28 días). El ciclo 1 tiene una duración de 42 días. Ciclo 2 en adelante: dosis de vandetanib en estado estacionario de 100 mg OD + 125 mg de selumetinib OD (28 días). A partir del Ciclo 2, los ciclos duran 28 días. Los pacientes podrán recibir 6 ciclos. Si el paciente sigue beneficiándose clínicamente sin toxicidad inaceptable, el investigador puede solicitar al patrocinador la continuación del tratamiento. Ciclo 1: Vandetanib dosis más alta (inicial) de 300 mg OD (días 1 a 4) seguido de vandetanib dosis de estado estacionario de 200 mg OD (días 5 a 14) seguido de vandetanib dosis de estado estacionario de 200 mg OD + 50 mg de selumetinib BD (28 días). El ciclo 1 tiene una duración de 42 días. Ciclo 2 en adelante: dosis de vandetanib en estado estacionario de 200 mg OD + 50 mg de selumetinib BD (28 días). A partir del Ciclo 2, los ciclos duran 28 días. Los pacientes podrán recibir 6 ciclos. Si el paciente sigue beneficiándose clínicamente sin toxicidad inaceptable, el investigador puede solicitar al patrocinador la continuación del tratamiento. Ciclo 1: vandetanib dosis más alta (inicial) de 300 mg OD (días 1 a 2) seguido de vandetanib dosis de estado estacionario de 300 mg OD (días 3 a 14) seguido de vandetanib dosis de estado estacionario de 300 mg OD + 50 mg de selumetinib BD (28 días). El ciclo 1 tiene una duración de 42 días. Ciclo 2 en adelante: dosis de vandetanib en estado estacionario de 300 mg OD + 50 mg de selumetinib BD (28 días). A partir del Ciclo 2, los ciclos duran 28 días. Los pacientes podrán recibir 6 ciclos. Si el paciente sigue beneficiándose clínicamente sin toxicidad inaceptable, el investigador puede solicitar al patrocinador la continuación del tratamiento. |
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Experimental: Cohorte de fase de aumento de dosis 6 (dosis de estado estacionario de 300 mg OD vandetanib + 50 mg BD selumetinib)
Escalado de dosis para determinar la dosis y el programa recomendados para la evaluación de fase 2 de vandetanib y selumetinib.
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Ciclo 1: vandetanib dosis más alta (inicial) de 300 mg OD (días 1 a 4) seguido de vandetanib dosis de estado estacionario de 100 mg OD (días 5 a 14) seguido de vandetanib dosis de estado estacionario de 100 mg OD + 25 mg de selumetinib BD (28 días). El ciclo 1 tiene una duración de 42 días. Ciclo 2 en adelante: dosis de vandetanib en estado estacionario de 100 mg OD + 25 mg de selumetinib BD (28 días). A partir del Ciclo 2, los ciclos duran 28 días. Los pacientes podrán recibir 6 ciclos. Si el paciente sigue beneficiándose clínicamente sin toxicidad inaceptable, el investigador puede solicitar al patrocinador la continuación del tratamiento. Ciclo 1: dosis más alta de vandetanib (inicial) de 300 mg OD (días 1 a 4) seguida de una dosis de vandetanib en estado estacionario de 100 mg OD (días 5 a 14) seguida de una dosis de vandetanib en estado estacionario de 100 mg OD + 50 mg de selumetinib BD (28 días). El ciclo 1 tiene una duración de 42 días. Ciclo 2 en adelante: dosis de vandetanib en estado estacionario de 100 mg OD + 50 mg de selumetinib BD (28 días). A partir del Ciclo 2, los ciclos duran 28 días. Los pacientes podrán recibir 6 ciclos. Si el paciente sigue beneficiándose clínicamente sin toxicidad inaceptable, el investigador puede solicitar al patrocinador la continuación del tratamiento. Ciclo 1: vandetanib dosis más alta (inicial) de 300 mg OD (días 1 a 4) seguido de vandetanib dosis de estado estacionario de 100 mg OD (días 5 a 14) seguido de vandetanib dosis de estado estacionario de 100 mg OD + 75 mg de selumetinib BD (28 días). El ciclo 1 tiene una duración de 42 días. Ciclo 2 en adelante: dosis de vandetanib en estado estacionario de 100 mg OD + 75 mg de selumetinib BD (28 días). A partir del Ciclo 2, los ciclos duran 28 días. Los pacientes podrán recibir 6 ciclos. Si el paciente sigue beneficiándose clínicamente sin toxicidad inaceptable, el investigador puede solicitar al patrocinador la continuación del tratamiento. Ciclo 1: dosis más alta de vandetanib (inicial) de 300 mg OD (días 1 a 4) seguida de una dosis de vandetanib en estado estacionario de 100 mg OD (días 5 a 14) seguida de una dosis de vandetanib en estado estacionario de 100 mg OD + 100 mg de selumetinib OD (28 días). El ciclo 1 tiene una duración de 42 días. Ciclo 2 en adelante: dosis de vandetanib en estado estacionario de 100 mg OD + 100 mg de selumetinib OD (28 días). A partir del Ciclo 2, los ciclos duran 28 días. Los pacientes podrán recibir 6 ciclos. Si el paciente sigue beneficiándose clínicamente sin toxicidad inaceptable, el investigador puede solicitar al patrocinador la continuación del tratamiento. Ciclo 1: vandetanib dosis más alta (inicial) de 300 mg OD (días 1 a 4) seguido de vandetanib dosis de estado estacionario de 100 mg OD (días 5 a 14) seguido de vandetanib dosis de estado estacionario de 100 mg OD + 125 mg de selumetinib OD (28 días). El ciclo 1 tiene una duración de 42 días. Ciclo 2 en adelante: dosis de vandetanib en estado estacionario de 100 mg OD + 125 mg de selumetinib OD (28 días). A partir del Ciclo 2, los ciclos duran 28 días. Los pacientes podrán recibir 6 ciclos. Si el paciente sigue beneficiándose clínicamente sin toxicidad inaceptable, el investigador puede solicitar al patrocinador la continuación del tratamiento. Ciclo 1: Vandetanib dosis más alta (inicial) de 300 mg OD (días 1 a 4) seguido de vandetanib dosis de estado estacionario de 200 mg OD (días 5 a 14) seguido de vandetanib dosis de estado estacionario de 200 mg OD + 50 mg de selumetinib BD (28 días). El ciclo 1 tiene una duración de 42 días. Ciclo 2 en adelante: dosis de vandetanib en estado estacionario de 200 mg OD + 50 mg de selumetinib BD (28 días). A partir del Ciclo 2, los ciclos duran 28 días. Los pacientes podrán recibir 6 ciclos. Si el paciente sigue beneficiándose clínicamente sin toxicidad inaceptable, el investigador puede solicitar al patrocinador la continuación del tratamiento. Ciclo 1: vandetanib dosis más alta (inicial) de 300 mg OD (días 1 a 2) seguido de vandetanib dosis de estado estacionario de 300 mg OD (días 3 a 14) seguido de vandetanib dosis de estado estacionario de 300 mg OD + 50 mg de selumetinib BD (28 días). El ciclo 1 tiene una duración de 42 días. Ciclo 2 en adelante: dosis de vandetanib en estado estacionario de 300 mg OD + 50 mg de selumetinib BD (28 días). A partir del Ciclo 2, los ciclos duran 28 días. Los pacientes podrán recibir 6 ciclos. Si el paciente sigue beneficiándose clínicamente sin toxicidad inaceptable, el investigador puede solicitar al patrocinador la continuación del tratamiento. |
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Experimental: Fase de Expansión (dosis en estado estacionario de 200 mg OD Vandetanib + 50 mg BD Selumetinib)
Cohorte de expansión a la dosis recomendada de fase 2 de vandetanib y selumetinib definida en la fase de escalada.
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Ciclo 1: vandetanib dosis más alta (inicial) de 300 mg OD (días 1 a 4) seguido de vandetanib dosis de estado estacionario de 100 mg OD (días 5 a 14) seguido de vandetanib dosis de estado estacionario de 100 mg OD + 25 mg de selumetinib BD (28 días). El ciclo 1 tiene una duración de 42 días. Ciclo 2 en adelante: dosis de vandetanib en estado estacionario de 100 mg OD + 25 mg de selumetinib BD (28 días). A partir del Ciclo 2, los ciclos duran 28 días. Los pacientes podrán recibir 6 ciclos. Si el paciente sigue beneficiándose clínicamente sin toxicidad inaceptable, el investigador puede solicitar al patrocinador la continuación del tratamiento. Ciclo 1: dosis más alta de vandetanib (inicial) de 300 mg OD (días 1 a 4) seguida de una dosis de vandetanib en estado estacionario de 100 mg OD (días 5 a 14) seguida de una dosis de vandetanib en estado estacionario de 100 mg OD + 50 mg de selumetinib BD (28 días). El ciclo 1 tiene una duración de 42 días. Ciclo 2 en adelante: dosis de vandetanib en estado estacionario de 100 mg OD + 50 mg de selumetinib BD (28 días). A partir del Ciclo 2, los ciclos duran 28 días. Los pacientes podrán recibir 6 ciclos. Si el paciente sigue beneficiándose clínicamente sin toxicidad inaceptable, el investigador puede solicitar al patrocinador la continuación del tratamiento. Ciclo 1: vandetanib dosis más alta (inicial) de 300 mg OD (días 1 a 4) seguido de vandetanib dosis de estado estacionario de 100 mg OD (días 5 a 14) seguido de vandetanib dosis de estado estacionario de 100 mg OD + 75 mg de selumetinib BD (28 días). El ciclo 1 tiene una duración de 42 días. Ciclo 2 en adelante: dosis de vandetanib en estado estacionario de 100 mg OD + 75 mg de selumetinib BD (28 días). A partir del Ciclo 2, los ciclos duran 28 días. Los pacientes podrán recibir 6 ciclos. Si el paciente sigue beneficiándose clínicamente sin toxicidad inaceptable, el investigador puede solicitar al patrocinador la continuación del tratamiento. Ciclo 1: dosis más alta de vandetanib (inicial) de 300 mg OD (días 1 a 4) seguida de una dosis de vandetanib en estado estacionario de 100 mg OD (días 5 a 14) seguida de una dosis de vandetanib en estado estacionario de 100 mg OD + 100 mg de selumetinib OD (28 días). El ciclo 1 tiene una duración de 42 días. Ciclo 2 en adelante: dosis de vandetanib en estado estacionario de 100 mg OD + 100 mg de selumetinib OD (28 días). A partir del Ciclo 2, los ciclos duran 28 días. Los pacientes podrán recibir 6 ciclos. Si el paciente sigue beneficiándose clínicamente sin toxicidad inaceptable, el investigador puede solicitar al patrocinador la continuación del tratamiento. Ciclo 1: vandetanib dosis más alta (inicial) de 300 mg OD (días 1 a 4) seguido de vandetanib dosis de estado estacionario de 100 mg OD (días 5 a 14) seguido de vandetanib dosis de estado estacionario de 100 mg OD + 125 mg de selumetinib OD (28 días). El ciclo 1 tiene una duración de 42 días. Ciclo 2 en adelante: dosis de vandetanib en estado estacionario de 100 mg OD + 125 mg de selumetinib OD (28 días). A partir del Ciclo 2, los ciclos duran 28 días. Los pacientes podrán recibir 6 ciclos. Si el paciente sigue beneficiándose clínicamente sin toxicidad inaceptable, el investigador puede solicitar al patrocinador la continuación del tratamiento. Ciclo 1: Vandetanib dosis más alta (inicial) de 300 mg OD (días 1 a 4) seguido de vandetanib dosis de estado estacionario de 200 mg OD (días 5 a 14) seguido de vandetanib dosis de estado estacionario de 200 mg OD + 50 mg de selumetinib BD (28 días). El ciclo 1 tiene una duración de 42 días. Ciclo 2 en adelante: dosis de vandetanib en estado estacionario de 200 mg OD + 50 mg de selumetinib BD (28 días). A partir del Ciclo 2, los ciclos duran 28 días. Los pacientes podrán recibir 6 ciclos. Si el paciente sigue beneficiándose clínicamente sin toxicidad inaceptable, el investigador puede solicitar al patrocinador la continuación del tratamiento. Ciclo 1: vandetanib dosis más alta (inicial) de 300 mg OD (días 1 a 2) seguido de vandetanib dosis de estado estacionario de 300 mg OD (días 3 a 14) seguido de vandetanib dosis de estado estacionario de 300 mg OD + 50 mg de selumetinib BD (28 días). El ciclo 1 tiene una duración de 42 días. Ciclo 2 en adelante: dosis de vandetanib en estado estacionario de 300 mg OD + 50 mg de selumetinib BD (28 días). A partir del Ciclo 2, los ciclos duran 28 días. Los pacientes podrán recibir 6 ciclos. Si el paciente sigue beneficiándose clínicamente sin toxicidad inaceptable, el investigador puede solicitar al patrocinador la continuación del tratamiento. |
¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Número de eventos adversos graves, eventos adversos no graves y eventos adversos emergentes del tratamiento.
Periodo de tiempo: Los datos de seguridad se recopilaron desde la fecha del consentimiento informado por escrito y continuaron hasta 28 días después de la administración final de vandetanib y selumetinib, un promedio (media) de 164 días (aproximadamente 5,4 meses).
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Número de eventos adversos graves, eventos adversos no graves y eventos adversos emergentes del tratamiento.
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Los datos de seguridad se recopilaron desde la fecha del consentimiento informado por escrito y continuaron hasta 28 días después de la administración final de vandetanib y selumetinib, un promedio (media) de 164 días (aproximadamente 5,4 meses).
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Número de toxicidades limitantes de dosis (DLT) dentro de cada cohorte.
Periodo de tiempo: DLT que ocurren en el primer ciclo (hasta el día 42).
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Número de DLT dentro de cada cohorte.
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DLT que ocurren en el primer ciclo (hasta el día 42).
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Cohortes de escalada de dosis solamente: Parámetro FC Concentración plasmática máxima observada de vandetanib.
Periodo de tiempo: 0 horas (antes de la dosis) y a las 0,5, 2, 4, 6 y 24 horas después de la dosis el día 4. 0 horas (antes de la dosis) y a las 0,5, 2, 4, 6, 10 y 24 horas después de la dosis los días 15 y 29
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Concentración plasmática máxima observada de vandetanib después del tratamiento con vandetanib solo y después de la combinación de vandetanib y selumetinib.
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0 horas (antes de la dosis) y a las 0,5, 2, 4, 6 y 24 horas después de la dosis el día 4. 0 horas (antes de la dosis) y a las 0,5, 2, 4, 6, 10 y 24 horas después de la dosis los días 15 y 29
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Cohortes de escalada de dosis solamente: Parámetro FC Concentración plasmática máxima observada de selumetinib.
Periodo de tiempo: 0 horas (antes de la dosis) y a las 0,5, 2, 4, 6, 10 y 24 horas después de la dosis los días 15 y 29.
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Concentración plasmática máxima observada de selumetinib después del tratamiento con la combinación de vandetanib y selumetinib.
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0 horas (antes de la dosis) y a las 0,5, 2, 4, 6, 10 y 24 horas después de la dosis los días 15 y 29.
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Cohortes de escalada de dosis solamente: Área del parámetro PK bajo la curva de tiempo de concentración plasmática (0-24 horas) de vandetanib.
Periodo de tiempo: 0 horas (antes de la dosis) y a las 0,5, 2, 4, 6 y 24 horas después de la dosis el día 4. 0 horas (antes de la dosis) y a las 0,5, 2, 4, 6, 10 y 24 horas después de la dosis los días 15 y 29
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Área bajo la curva de tiempo de concentración plasmática (0-24 horas) de vandetanib después del tratamiento con vandetanib solo y después de la combinación de vandetanib y selumetinib.
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0 horas (antes de la dosis) y a las 0,5, 2, 4, 6 y 24 horas después de la dosis el día 4. 0 horas (antes de la dosis) y a las 0,5, 2, 4, 6, 10 y 24 horas después de la dosis los días 15 y 29
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Cohortes de escalada de dosis únicamente: Área del parámetro FC bajo la curva de tiempo de concentración plasmática (0-12 horas) de selumetinib.
Periodo de tiempo: 0 horas (antes de la dosis) y a las 0,5, 2, 4, 6 y 10 horas después de la dosis los días 15 y 29.
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Área bajo la curva de tiempo de concentración plasmática (0-12 horas) de selumetinib después del tratamiento con la combinación de vandetanib y selumetinib.
Esto se extrapoló de los datos de muestreo hasta 10 horas para permitir la comparación con los datos de la literatura.
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0 horas (antes de la dosis) y a las 0,5, 2, 4, 6 y 10 horas después de la dosis los días 15 y 29.
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Cohortes de escalada de dosis solamente: Área del parámetro FC bajo la curva de tiempo de concentración plasmática (0-12 horas) del metabolito N-desmetilado de selumetinib.
Periodo de tiempo: 0 horas (antes de la dosis) y a las 0,5, 2, 4, 6 y 10 horas después de la dosis los días 15 y 29.
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Área bajo la curva de tiempo de concentración plasmática (0-12 horas) del metabolito N-desmetilado de selumetinib tras la combinación de vandetanib y selumetinib.
Esto se extrapoló de los datos de muestreo hasta 10 horas para permitir la comparación con los datos de la literatura.
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0 horas (antes de la dosis) y a las 0,5, 2, 4, 6 y 10 horas después de la dosis los días 15 y 29.
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Solo cohorte de expansión: supervivencia libre de progresión (PFS) de pacientes con NSCLC después del tratamiento con la combinación de vandetanib y selumetinib.
Periodo de tiempo: 10 y 18 semanas desde la fecha de la primera dosis de vandetanib.
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SLP por Criterios de Evaluación de Respuesta en Criterios de Tumores Sólidos (RECIST v1.0).
Según RECIST para las lesiones diana y evaluadas mediante tomografía computarizada (TC), la enfermedad progresiva se definió como un aumento de al menos un 20 % en la suma de los diámetros de las lesiones diana, tomando como referencia la suma más pequeña durante el ensayo, o la aparición de una o más más lesiones nuevas.
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10 y 18 semanas desde la fecha de la primera dosis de vandetanib.
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Solo cohorte de expansión: supervivencia de un año de pacientes con NSCLC después del tratamiento con la combinación de vandetanib y selumetinib.
Periodo de tiempo: 1 año desde la fecha de la primera dosis de vandetanib.
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Número de pacientes vivos al año.
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1 año desde la fecha de la primera dosis de vandetanib.
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Solo cohorte de expansión: Metabolismo tumoral en pacientes con NSCLC mediante el uso de criterios de respuesta a la tomografía por emisión de positrones en tumores sólidos (PERCIST).
Periodo de tiempo: Línea de base, Día 12, Día 42.
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Metabolismo tumoral mediante tomografía por emisión de positrones con 18F-fluorodesoxiglucosa ([18F]FDG-PET) tomografía computarizada (TC) antes y después del tratamiento con vandetanib solo y después de la combinación de vandetanib y selumetinib.
Estos fueron evaluados e informados de acuerdo con los criterios PERCIST.
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Línea de base, Día 12, Día 42.
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Colaboradores e Investigadores
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Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Denis Talbot, Prof, Oxford University Hospitals NHS Trust
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Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
- Fase I
- Escalada de dosis
- Oncología
- Ensayo clínico
- Cáncer de pulmón de células no pequeñas
- Vandetanib
- Selumetinib
- Evaluación de drogas
- Inhibidor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR)
- Inhibidor del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR)
- Inhibidor de la quinasa activada por mitógenos (MEK)
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- CRUKD/11/001
- 2011-000627-33 (Número EudraCT)
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .
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