SiARN EphA2 dans le traitement des patients atteints de tumeurs solides avancées ou récurrentes

Critère d'intégration:

• Tous les patients présentant une preuve histologique de tumeurs solides avancées, qui ne sont pas candidats à des schémas thérapeutiques connus ou à des protocoles de traitement plus efficaces ou prioritaires
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Tous les patients (phases d'augmentation de la dose et d'expansion de la dose) doivent être disposés à subir des biopsies avant et après le traitement
• Pour la phase d'escalade de dose, la population d'essai sera limitée aux types de tumeurs solides
• Pour la phase d'expansion de la dose : les patients doivent avoir un score H global de surexpression d'EphA2 supérieur ou égal à 3 lors de l'évaluation par immunohistochimie (IHC) ; Les modifications d'amélioration du laboratoire clinique (CLIA) ont certifié la coloration EphA2 IHC à effectuer sur des coupes de tissus fixées au formol et incluses en paraffine à l'aide d'un anticorps monoclonal EphA2 ; L'expression d'EphA2 doit être évaluée par une combinaison de % de cellules positives et d'intensité de coloration ; le % de cellules positives sera noté : 0 point (pts), 0 à 5 % ; 2 points, 6 à 50 % ; 3 points, 50 % ; l'intensité de coloration sera notée comme suit : 1 pt, faible intensité ; 2 pts, intensité modérée ; 3 pts, forte intensité ; les points d'expression et le % de cellules positives seront ajoutés ; une note globale sera attribuée ; tumeurs à classer en 4 groupes : négatif (score global 0), 5 % cellules colorées, quelle que soit l'intensité ; expression faible (score global 1), 1 - 2 pts ; expression modérée (score global 2), 3 - 4 pts ; et expression forte (score global 3), 5 - 6 pts ; Un score H global de 3 ou plus sera défini comme une surexpression d'EphA2 dans les cellules tumorales
• Une maladie mesurable est définie comme au moins une lésion qui peut être mesurée avec précision dans au moins une dimension ; au moins une lésion biopsiable doit être disponible ; lorsque l'imagerie (IRM-DCE, IRM-DW et tomodensitométrie [TEP]) est réalisée pour des objectifs secondaires (niveau de dose III [ou lorsque la dose atteint au moins 1 500 ug/m^2] et pendant la phase d'expansion ) au moins une lésion (>= 2 cm) non adjacente au diaphragme sera nécessaire lorsqu'elle est mesurée par des techniques conventionnelles, y compris la palpation, la radiographie standard, la TDM et l'IRM ; une deuxième lésion accessible à la biopsie doit également être présente ; les patients doivent avoir au moins une «lésion cible» à utiliser pour évaluer la réponse sur ce protocole tel que défini par les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST); il peut s'agir d'une des lésions citées ci-dessus ; les tumeurs dans un champ précédemment irradié seront désignées comme des lésions « non ciblées »
• Résolution de tous les effets d'un traitement antérieur (à l'exception de l'alopécie) selon les Critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE) du National Cancer Institute (NCI) version 4.03 grade = < 1 et selon les valeurs de laboratoire de base définies ci-dessous
• Hémoglobine (HGB) >= 9 g/dL
• Globules blancs (WBC) >= 3 000/mcL
• Numération absolue des neutrophiles (ANC) >= 1 500/mcL
• Plaquettes (PLT) >= 100 000/mcL
• Bilirubine totale inférieure ou égale à 1,5
• Transaminase glutamique oxaloacétique sérique (SGOT) et glutamate pyruvate transaminase sérique (SGPT) < 2,5 x limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN)
• Créatinine < 1,5 x LSN ou clairance de la créatinine > 60 ml/min selon la formule de Cockcroft-Gault
• Neuropathie (sensorielle et motrice) =< au grade CTCAE 1
• Temps de prothrombine (TP) tel que le rapport international normalisé (INR) est < 1,5 (ou un INR dans la plage, généralement entre 2 et 3, si un patient reçoit une dose stable de warfarine thérapeutique ou d'héparine de bas poids moléculaire) et une temps de thromboplastine (PTT) < 1,2 fois le contrôle
• Les patients doivent être exempts d'infection active nécessitant des antibiotiques intraveineux
• Toute thérapie hormonale dirigée contre la tumeur maligne doit être interrompue au moins une semaine avant l'inscription (inscription à l'étude) ; la poursuite du traitement hormonal substitutif est autorisée ; régimes stables d'hormonothérapie, c'est-à-dire pour le cancer de la prostate (par ex. leuprolide, un agoniste de l'hormone de libération des gonadotrophines [GnRH]), le cancer de l'ovaire ou du sein ne sont pas exclusifs
• Tout autre traitement antérieur dirigé contre la tumeur maligne, y compris les agents immunologiques, doit être interrompu au moins trois semaines avant la première dose du médicament à l'étude (6 semaines pour les nitrosourées ou la mitomycine C)
• Le sujet féminin est post-ménopausique ou stérilisé chirurgicalement ou disposé à utiliser une méthode de contraception acceptable (c'est-à-dire un contraceptif hormonal, un dispositif intra-utérin, un diaphragme avec spermicide, un préservatif avec spermicide ou l'abstinence) pour la durée de l'étude et pour au au moins 3 mois après la fin du traitement EphA2 siRNA-DOPC
• Le sujet masculin accepte d'utiliser une méthode de contraception acceptable pendant toute la durée de l'étude
• Les patients doivent signer volontairement un consentement éclairé indiquant qu'ils sont conscients de la nature expérimentale de cette étude conformément aux politiques de l'hôpital

Critère d'exclusion:

• Les patients peuvent ne pas recevoir d'autres agents expérimentaux et/ou d'autres traitements pour leur cancer
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à DOPC, Magnevist ou fluorodésoxyglucose (FDG)
• Patients présentant des saignements actifs ou des conditions pathologiques qui comportent un risque élevé de saignement, comme un trouble hémorragique connu, une coagulopathie ou une tumeur impliquant des vaisseaux majeurs
• Patients ayant des antécédents ou des preuves à l'examen physique d'une maladie du système nerveux central (SNC), y compris une tumeur cérébrale primaire, des convulsions non contrôlées par un traitement médical standard, toute métastase cérébrale
• Patients ayant des antécédents d'accident vasculaire cérébral (AVC, accident vasculaire cérébral), d'accident ischémique transitoire (AIT) ou d'hémorragie sous-arachnoïdienne dans les 6 mois suivant la première date de traitement de cette étude
• Patients atteints d'une maladie cardiovasculaire cliniquement significative ; cela inclut : hypertension non contrôlée (supérieure à 140/90) ; infarctus du myocarde ou angor instable dans les 6 mois précédant l'inscription ; Insuffisance cardiaque congestive de grade II ou supérieur de la New York Heart Association (NYHA) ; arythmie cardiaque grave nécessitant des médicaments ; maladie vasculaire périphérique de grade II ou plus ; les patients atteints d'une maladie artérielle périphérique cliniquement significative, par exemple ceux qui souffrent de claudication, dans les 6 mois suivant la première date de traitement de cette étude
• Patients dont les circonstances ne permettent pas de terminer l'étude ou le suivi requis
• Patientes enceintes ou allaitantes
• Les antécédents de virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou les patients séropositifs sous traitement antirétroviral combiné ne sont pas éligibles
• Patients dont la tumeur n'est pas accessible pour une biopsie au trocart

• Critères d'exclusion (spécifiques à l'IRM) :

  • Les patients qui ne sont pas éligibles pour subir une IRM pour des raisons telles que la claustrophobie ou la présence de dispositifs implantés ou de corps étrangers métalliques qui ne sont pas compatibles avec la résonance magnétique (RM) ; les patients ayant des antécédents connus de réaction allergique aux agents de contraste au gadolinium ; patients ayant des antécédents de débit de filtration glomérulaire (DFG) inférieur à 60 ou d'insuffisance rénale aiguë

• Critères d'exclusion (spécifiques au PET) :

  • Femmes enceintes ou allaitantes; claustrophobie extrême; poids proche ou supérieur à 350 livres