МиРНК EphA2 в лечении пациентов с прогрессирующими или рецидивирующими солидными опухолями

Критерии включения:

• Все пациенты с гистологическим подтверждением прогрессирующих солидных опухолей, которые не являются кандидатами на известные схемы или протоколы лечения более высокой эффективности или приоритета.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 2
• Все пациенты (этапы повышения и увеличения дозы) должны быть готовы пройти биопсию до и после лечения.
• На этапе повышения дозы исследуемая популяция будет ограничена солидными типами опухолей.
• Для фазы увеличения дозы: у пациентов должен быть общий H-балл гиперэкспрессии EphA2 3 или выше по оценке иммуногистохимии (IHC); Поправки к клиническим лабораторным исследованиям (CLIA) сертифицировали окрашивание EphA2 IHC на фиксированных в формалине и залитых парафином срезах тканей с использованием моноклонального антитела EphA2; Экспрессию EphA2 следует оценивать по комбинации % положительных клеток и интенсивности окрашивания; будет оцениваться % положительных клеток: 0 баллов (pts), от 0 до 5%; 2 балла, от 6 до 50%; 3 балла, 50%; интенсивность окрашивания будет оцениваться следующим образом: 1 балл — слабая интенсивность; 2 балла, умеренная интенсивность; 3 балла, сильная интенсивность; Будут добавлены баллы за экспрессию и % положительных клеток; будет присвоен общий балл; опухоли можно разделить на 4 группы: отрицательные (общий балл 0), окрашено 5% клеток, независимо от интенсивности; слабая экспрессия (общая оценка 1), 1 - 2 балла; выраженность умеренная (общая оценка 2), 3 - 4 балла; и сильная экспрессия (общая оценка 3) – 5 – 6 баллов; общий H-балл 3 или выше будет определяться как сверхэкспрессия EphA2 в опухолевых клетках.
• Поддающееся измерению заболевание определяется как по крайней мере одно поражение, которое можно точно измерить по крайней мере в одном измерении; должно быть доступно хотя бы одно биопсийное поражение; когда визуализация (DCE-MRI, DW-MRI и ПЭТ-компьютерная томография [CT]) выполняется для вторичных целей (уровень дозы III [или когда доза достигает по крайней мере 1500 мкг/м^2] и во время фазы расширения ) потребуется по крайней мере одно поражение (> = 2 см), не прилегающее к диафрагме, при измерении с помощью обычных методов, включая пальпацию, обычный рентген, КТ и МРТ; также должно присутствовать второе поражение, доступное для биопсии; пациенты должны иметь по крайней мере одно «целевое поражение», которое будет использоваться для оценки ответа на этот протокол, как определено критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST); это может быть одно из поражений, упомянутых выше; опухоли в ранее облученном поле будут обозначены как «нецелевые» поражения
• Разрешение любых последствий предшествующей терапии (за исключением алопеции) в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательных явлений (CTCAE) Национального института рака (NCI) версии 4.03, степень = < 1 и исходными лабораторными значениями, как определено ниже
• Гемоглобин (HGB) >= 9 г/дл
• Лейкоциты (WBC) >= 3000/мкл
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1500/мкл
• Тромбоциты (PLT) >= 100 000/мкл
• Общий билирубин меньше или равен 1,5
• Сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза (SGOT) и сывороточная глутамат-пируваттрансаминаза (SGPT) < 2,5 x установленный верхний предел нормы (ULN)
• Креатинин < 1,5 x ВГН или клиренс креатинина > 60 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта
• Нейропатия (сенсорная и моторная) = < степени 1 по CTCAE
• Протромбиновое время (ПВ) такое, что международное нормализованное отношение (МНО) < 1,5 (или МНО в пределах диапазона, обычно между 2 и 3, если пациент находится на стабильной дозе терапевтического варфарина или низкомолекулярного гепарина) и частичное тромбопластиновое время (PTT) < 1,2 раза выше контроля
• Пациенты должны быть свободны от активной инфекции, требующей внутривенного введения антибиотиков.
• Любая гормональная терапия, направленная на злокачественную опухоль, должна быть прекращена не менее чем за неделю до регистрации (включения в исследование); разрешено продолжение заместительной гормональной терапии; стабильные схемы гормональной терапии, например, при раке предстательной железы (например, лейпролид, агонист гонадотропин-рилизинг-гормона [GnRH]), рак яичников или рак молочной железы не являются исключением
• Любая другая предыдущая терапия, направленная на злокачественную опухоль, включая иммунологические препараты, должна быть прекращена по крайней мере за три недели до первой дозы исследуемого препарата (6 недель для нитрозомочевины или митомицина С).
• Субъект женского пола либо находится в постменопаузе, либо стерилизована хирургическим путем, либо желает использовать приемлемый метод контроля над рождаемостью (например, гормональный контрацептив, внутриматочную спираль, диафрагму со спермицидом, презерватив со спермицидом или воздержание) на время исследования и в течение не менее 3 месяцев после завершения терапии EphA2 siRNA-DOPC
• Субъект мужского пола соглашается использовать приемлемый метод контрацепции на время исследования.
• Пациенты должны добровольно подписать информированное согласие, указывающее, что они осведомлены о исследовательском характере этого исследования в соответствии с политикой больницы.

Критерий исключения:

• Пациенты могут не получать какие-либо другие исследуемые препараты и/или другую терапию для лечения своего рака.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с ДОФХ, Магневистом или фтордезоксиглюкозой (ФДГ).
• Пациенты с активным кровотечением или патологическими состояниями с высоким риском кровотечения, такими как известное нарушение свертываемости крови, коагулопатия или опухоль, поражающая крупные сосуды.
• Пациенты с историей или доказательствами при физикальном обследовании заболеваний центральной нервной системы (ЦНС), включая первичную опухоль головного мозга, судороги, не контролируемые стандартной медикаментозной терапией, любые метастазы в головной мозг
• Пациенты с историей нарушения мозгового кровообращения (ЦВС, инсульт), транзиторной ишемической атакой (ТИА) или субарахноидальным кровоизлиянием в течение 6 месяцев после первой даты лечения в этом исследовании.
• Пациенты с клинически значимым сердечно-сосудистым заболеванием; сюда входят: неконтролируемая артериальная гипертензия (более 140/90); инфаркт миокарда или нестабильная стенокардия в течение 6 месяцев до постановки на учет; Застойная сердечная недостаточность II степени или более высокой степени по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA); серьезная сердечная аритмия, требующая медикаментозного лечения; заболевание периферических сосудов II степени или выше; пациенты с клинически значимым заболеванием периферических артерий, например, с хромотой, в течение 6 месяцев после первой даты лечения в этом исследовании
• Пациенты, обстоятельства которых не позволяют завершить исследование или необходимое последующее наблюдение
• Пациенты, которые беременны или кормят грудью
• Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) в анамнезе или ВИЧ-положительные пациенты, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, не подходят.
• Пациенты, у которых опухоль недоступна для основной биопсии

• Критерии исключения (специфические для МРТ):

  • Пациенты, которые не могут проходить МРТ по таким причинам, как клаустрофобия или наличие имплантированных устройств или металлических инородных тел, не совместимых с магнитным резонансом (МР); пациенты с известной аллергической реакцией на гадолиниевые контрастные вещества в анамнезе; пациенты со скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) менее 60 или острой почечной недостаточностью в анамнезе.

• Критерии исключения (специфические для ПЭТ):

  • Беременные или кормящие женщины; крайняя клаустрофобия; вес около или больше 350 фунтов