EphA2 siRNA en el tratamiento de pacientes con tumores sólidos avanzados o recurrentes

Criterios de inclusión:

• Todos los pacientes con prueba histológica de tumores sólidos avanzados, que no son candidatos a regímenes conocidos o protocolos de tratamiento de mayor eficacia o prioridad.
• Estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) =< 2
• Todos los pacientes (fases de aumento de dosis y expansión de dosis) deben estar dispuestos a someterse a biopsias previas y posteriores al tratamiento.
• Para la fase de aumento de la dosis, la población del ensayo se limitará a los tipos de tumores sólidos
• Para la fase de expansión de la dosis: los pacientes deben tener una puntuación H general de sobreexpresión de EphA2 de 3 o superior en la evaluación inmunohistoquímica (IHC); La tinción EphA2 IHC certificada por las enmiendas para la mejora del laboratorio clínico (CLIA) se realizará en secciones de tejido incluidas en parafina y fijadas en formalina utilizando el anticuerpo monoclonal EphA2; La expresión de EphA2 se evaluará a través de una combinación de % de células positivas e intensidad de tinción; se valorará el % de células positivas: 0 puntos (pts), 0 a 5%; 2 pts, 6 a 50%; 3 puntos, 50%; la intensidad de la tinción se clasificará de la siguiente manera: 1 pt, intensidad débil; 2 pts, intensidad moderada; 3 pts, intensidad fuerte; se sumarán los pts de expresión y el % de células positivas; se asignará una puntuación global; tumores que se clasificarán en 4 grupos: negativos (puntuación general 0), 5% de células teñidas, independientemente de la intensidad; expresión débil (puntaje general 1), 1 - 2 pts; expresión moderada (puntaje general 2), 3 - 4 pts; y expresión fuerte (puntaje general 3), 5 - 6 pts; La puntuación H general de 3 o superior se definirá como sobreexpresión de EphA2 en células tumorales
• La enfermedad medible se define como al menos una lesión que puede medirse con precisión en al menos una dimensión; debe estar disponible al menos una lesión biopsiable; cuando se realizan imágenes (DCE-MRI, DW-MRI y PET-tomografía computarizada [TC]) para objetivos secundarios (nivel de dosis III [o cuando la dosis alcanza al menos 1500 ug/m^2] y durante la fase de expansión ) se requerirá al menos una lesión (>= 2 cm) no adyacente al diafragma cuando se mida mediante técnicas convencionales, incluida la palpación, la radiografía simple, la TC y la RM; también debe estar presente una segunda lesión accesible para biopsia; los pacientes deben tener al menos una "lesión diana" que se utilizará para evaluar la respuesta en este protocolo según lo definido por los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST); esta puede ser una de las lesiones mencionadas anteriormente; los tumores dentro de un campo previamente irradiado se designarán como lesiones 'no diana'
• Resolución de cualquier efecto de la terapia previa (excepto alopecia) según los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) versión 4.03 grado =< 1 y a los valores de laboratorio basales como se define a continuación
• Hemoglobina (HGB) >= 9 g/dL
• Glóbulos blancos (WBC) >= 3,000/mcL
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1500/mcL
• Plaquetas (PLT) >= 100.000/mcL
• Bilirrubina total menor o igual a 1,5
• Transaminasa sérica glutámico oxaloacética (SGOT) y transaminasa sérica de glutamato piruvato (SGPT) < 2,5 veces el límite superior normal institucional (ULN)
• Creatinina < 1,5 x LSN o aclaramiento de creatinina > 60 ml/min según fórmula de Cockcroft-Gault
• Neuropatía (sensorial y motora) =< a CTCAE grado 1
• Tiempo de protrombina (TP) tal que el índice normalizado internacional (INR) es < 1,5 (o un INR dentro del rango, generalmente entre 2 y 3, si un paciente está en una dosis estable de warfarina terapéutica o heparina de bajo peso molecular) y un INR parcial tiempo de tromboplastina (PTT) < 1,2 veces el control
• Los pacientes deben estar libres de infección activa que requiera antibióticos intravenosos.
• Cualquier terapia hormonal dirigida al tumor maligno debe suspenderse al menos una semana antes del registro (inscripción en el estudio); se permite la continuación de la terapia de reemplazo hormonal; regímenes estables de terapia hormonal, es decir, para el cáncer de próstata (p. leuprolida, un agonista de la hormona liberadora de gonadotropina [GnRH]), el cáncer de ovario o de mama no son excluyentes
• Cualquier otro tratamiento previo dirigido al tumor maligno, incluidos los agentes inmunológicos, debe interrumpirse al menos tres semanas antes de la primera dosis del fármaco del estudio (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C)
• El sujeto femenino es posmenopáusico o esterilizado quirúrgicamente o está dispuesto a usar un método anticonceptivo aceptable (es decir, un anticonceptivo hormonal, dispositivo intrauterino, diafragma con espermicida, condón con espermicida o abstinencia) durante la duración del estudio y por al menos menos 3 meses después de completar la terapia EphA2 siRNA-DOPC
• El sujeto masculino acepta usar un método anticonceptivo aceptable durante la duración del estudio
• Los pacientes deben firmar voluntariamente un consentimiento informado indicando que son conscientes de la naturaleza de investigación de este estudio de acuerdo con las políticas del hospital.

Criterio de exclusión:

• Es posible que los pacientes no estén recibiendo ningún otro agente en investigación u otra terapia para su cáncer.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a DOPC, Magnevist o fluorodesoxiglucosa (FDG)
• Pacientes con hemorragia activa o condiciones patológicas que conllevan un alto riesgo de hemorragia, como un trastorno hemorrágico conocido, coagulopatía o tumor que afecta a los vasos principales.
• Pacientes con antecedentes o evidencia en el examen físico de enfermedad del sistema nervioso central (SNC), incluido un tumor cerebral primario, convulsiones no controladas con la terapia médica estándar, cualquier metástasis cerebral
• Pacientes con antecedentes de accidente cerebrovascular (CVA, accidente cerebrovascular), ataque isquémico transitorio (AIT) o hemorragia subaracnoidea dentro de los 6 meses posteriores a la primera fecha de tratamiento en este estudio
• Pacientes con enfermedad cardiovascular clínicamente significativa; esto incluye: hipertensión no controlada (más de 140/90); infarto de miocardio o angina inestable dentro de los 6 meses anteriores al registro; insuficiencia cardíaca congestiva de grado II o superior de la New York Heart Association (NYHA); arritmia cardíaca grave que requiere medicación; enfermedad vascular periférica de grado II o mayor; pacientes con enfermedad arterial periférica clínicamente significativa, por ejemplo, aquellos con claudicación, dentro de los 6 meses posteriores a la primera fecha de tratamiento en este estudio
• Pacientes cuyas circunstancias no permitan completar el estudio o el seguimiento requerido
• Pacientes que están embarazadas o amamantando
• Historial de virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o pacientes VIH positivos en terapia antirretroviral combinada no son elegibles
• Pacientes cuyo tumor no es accesible para una biopsia central

• Criterios de exclusión (específicos de MRI):

  • Pacientes que no son elegibles para someterse a una resonancia magnética por razones tales como claustrofobia o la presencia de dispositivos implantados o cuerpos extraños metálicos que no son compatibles con la resonancia magnética (RM); pacientes con antecedentes conocidos de reacción alérgica a los agentes de contraste de gadolinio; pacientes con antecedentes de tasa de filtración glomerular (TFG) de menos de 60 o enfermedad renal aguda

• Criterios de exclusión (específicos de PET):

  • Mujeres embarazadas o lactantes; claustrofobia extrema; peso cercano o mayor a 350 libras