EphA2 siRNA v léčbě pacientů s pokročilými nebo recidivujícími solidními nádory

Kritéria pro zařazení:

• Všichni pacienti s histologickým průkazem pokročilého solidního nádoru, kteří nejsou kandidáty na známé režimy nebo protokolární léčbu s vyšší účinností nebo prioritou
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Všichni pacienti (fáze zvyšování dávky a expanze dávky) musí být ochotni podstoupit biopsie před a po léčbě
• Pro fázi eskalace dávky bude zkušební populace omezena na typy solidních nádorů
• Pro fázi expanze dávky: pacienti musí mít celkové H-skóre nadměrné exprese EphA2 3 nebo vyšší v imunohistochemickém (IHC) hodnocení; Barvení EphA2 IHC s certifikací Clinical Laboratory Improvement Accessories (CLIA), které bude provedeno na tkáňových řezech fixovaných ve formalínu a zalitých v parafínu s použitím monoklonální protilátky EphA2; Exprese EphA2, která má být hodnocena pomocí kombinace % pozitivních buněk a intenzity barvení; % pozitivních buněk bude hodnoceno: 0 bodů (bodů), 0 až 5 %; 2 body, 6 až 50 %; 3 body, 50 %; intenzita zbarvení bude hodnocena následovně: 1 bod, slabá intenzita; 2 body, střední intenzita; 3 body, silná intenzita; budou přidány pts pro expresi a % pozitivních buněk; bude přiděleno celkové skóre; nádory, které mají být kategorizovány do 4 skupin: negativní (celkové skóre 0), obarveno 5 % buněk, bez ohledu na intenzitu; slabý výraz (celkové skóre 1), 1 - 2 body; mírný výraz (celkové skóre 2), 3 - 4 body; a silný výraz (celkové skóre 3), 5 - 6 bodů; celkové H-skóre 3 nebo vyšší bude definováno jako nadměrná exprese EphA2 v nádorových buňkách
• Měřitelné onemocnění je definováno jako alespoň jedna léze, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru; musí být k dispozici alespoň jedna biopsiabilní léze; když se zobrazení (DCE-MRI, DW-MRI a PET zobrazení počítačovou tomografií [CT]) provádí pro sekundární cíle (úroveň dávky III [nebo když dávka dosáhne alespoň 1 500 ug/m^2] a během expanzní fáze ) při měření konvenčními technikami, včetně palpace, prostého rentgenu, CT a MRI, bude vyžadována alespoň jedna léze (>= 2 cm) nesousedící s bránicí; musí být přítomna i druhá léze dostupná pro biopsii; pacienti musí mít alespoň jednu „cílovou lézi“, aby se mohla použít k posouzení odpovědi na tento protokol, jak je definováno v kritériích hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST); může to být jedna z výše uvedených lézí; nádory v dříve ozářeném poli budou označeny jako „necílové“ léze
• Řešení jakýchkoli účinků předchozí léčby (kromě alopecie) podle Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) National Cancer Institute (NCI) verze 4.03 stupeň =< 1 a na výchozí laboratorní hodnoty, jak je definováno níže
• Hemoglobin (HGB) >= 9 g/dl
• Bílé krvinky (WBC) >= 3 000/mcl
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1500/mcL
• Krevní destičky (PLT) >= 100 000/mcL
• Celkový bilirubin nižší nebo roven 1,5
• Sérová glutamát oxalooctová transamináza (SGOT) a sérová glutamát pyruvát transamináza (SGPT) < 2,5 x institucionální horní hranice normálu (ULN)
• Kreatinin < 1,5 x ULN nebo clearance kreatininu > 60 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce
• Neuropatie (senzorická a motorická) =< až CTCAE stupeň 1
• Protrombinový čas (PT), aby byl mezinárodní normalizovaný poměr (INR) < 1,5 (nebo INR v rozmezí, obvykle mezi 2 a 3, pokud je pacient na stabilní dávce terapeutického warfarinu nebo nízkomolekulárního heparinu) a částečná tromboplastinový čas (PTT) < 1,2 násobek kontroly
• Pacienti by měli být bez aktivní infekce vyžadující intravenózní antibiotika
• Jakákoli hormonální terapie zaměřená na maligní nádor musí být ukončena nejméně jeden týden před registrací (zařazením do studie); pokračování hormonální substituční terapie je povoleno; stabilní režimy hormonální terapie, tj. pro rakovinu prostaty (např. leuprolid, agonista hormonu uvolňujícího gonadotropin [GnRH]), rakovina vaječníků nebo prsu nejsou výjimkou
• Jakákoli jiná předchozí léčba zaměřená na maligní nádor, včetně imunologických látek, musí být přerušena alespoň tři týdny před první dávkou studovaného léku (6 týdnů pro nitrosomočoviny nebo mitomycin C)
• Žena je buď postmenopauzální nebo chirurgicky sterilizovaná nebo je ochotna používat přijatelnou metodu antikoncepce (tj. hormonální antikoncepci, nitroděložní tělísko, bránici se spermicidem, kondom se spermicidem nebo abstinenci) po dobu trvání studie a po nejméně 3 měsíce po dokončení terapie EphA2 siRNA-DOPC
• Mužský subjekt souhlasí s použitím přijatelné metody antikoncepce po dobu trvání studie
• Pacienti musí dobrovolně podepsat informovaný souhlas, že jsou si vědomi vyšetřovací povahy této studie v souladu se zásadami nemocnice.

Kritéria vyloučení:

• Pacienti nemusí dostávat žádné další zkoumané látky a/nebo jinou léčbu rakoviny
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako DOPC, Magnevist nebo fluorodeoxyglukóza (FDG)
• Pacienti s aktivním krvácením nebo patologickými stavy, které s sebou nesou vysoké riziko krvácení, jako je známá porucha krvácení, koagulopatie nebo nádor zahrnující velké cévy
• Pacienti s anamnézou nebo důkazem při fyzikálním vyšetření onemocnění centrálního nervového systému (CNS), včetně primárního mozkového nádoru, záchvatů nekontrolovaných standardní léčebnou terapií, jakýchkoliv mozkových metastáz
• Pacienti s anamnézou cerebrovaskulární příhody (CMP, cévní mozková příhoda), tranzitorní ischemické ataky (TIA) nebo subarachnoidálního krvácení do 6 měsíců od prvního data léčby v této studii
• Pacienti s klinicky významným kardiovaskulárním onemocněním; to zahrnuje: nekontrolovanou hypertenzi (vyšší než 140/90); infarkt myokardu nebo nestabilní angina pectoris během 6 měsíců před registrací; městnavé srdeční selhání stupně II nebo vyšší podle New York Heart Association (NYHA); závažná srdeční arytmie vyžadující léky; stupeň II nebo vyšší onemocnění periferních cév; pacienti s klinicky významným onemocněním periferních tepen, např. pacienti s klaudikacemi, do 6 měsíců od prvního data léčby v této studii
• Pacienti, jejichž okolnosti neumožňují dokončení studie nebo požadované následné sledování
• Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící
• Anamnéza pacientů s virem lidské imunodeficience (HIV) nebo HIV pozitivními pacienty léčenými kombinovanou antiretrovirovou terapií nejsou způsobilí
• Pacienti, jejichž nádor není dostupný pro základní biopsii

• Kritéria vyloučení (specifická pro MRI):

  • Pacienti, kteří nejsou způsobilí podstoupit vyšetření MRI z důvodů, jako je klaustrofobie nebo přítomnost implantovaných zařízení nebo kovových cizích těles, která nejsou kompatibilní s magnetickou rezonancí (MR); pacienti se známou anamnézou alergické reakce na kontrastní látky obsahující gadolinium; pacientů s glomerulární filtrací (GFR) v anamnéze nižší než 60 nebo akutním renálním onemocněním

• Kritéria vyloučení (specifická pro PET):

  • Těhotné nebo kojící ženy; extrémní klaustrofobie; hmotnost blížící se nebo vyšší než 350 liber