SiRNA EphA2 w leczeniu pacjentów z zaawansowanymi lub nawracającymi guzami litymi

Kryteria przyjęcia:

• Wszyscy pacjenci z histologicznym potwierdzeniem zaawansowanych guzów litych, którzy nie są kandydatami do znanych schematów lub protokołów leczenia o wyższej skuteczności lub priorytecie
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Wszyscy pacjenci (fazy zwiększania dawki i zwiększania dawki) muszą wyrazić chęć poddania się biopsji przed i po leczeniu
• W fazie zwiększania dawki badana populacja będzie ograniczona do typów guzów litych
• W fazie zwiększania dawki: pacjenci muszą mieć nadekspresję EphA2, ogólny wynik H 3 lub wyższy w ocenie immunohistochemicznej (IHC); certyfikowane przez Clinical Laboratory Improvement Improvement (CLIA) barwienie EphA2 IHC do wykonania na skrawkach tkanek utrwalonych w formalinie i zatopionych w parafinie przy użyciu przeciwciała monoklonalnego EphA2; Ekspresję EphA2 należy ocenić za pomocą kombinacji % komórek dodatnich i intensywności barwienia; procent komórek pozytywnych będzie oceniany: 0 punktów (pkt), od 0 do 5%; 2 pkt, od 6 do 50%; 3 pkt, 50%; intensywność barwienia będzie oceniana w następujący sposób: 1 pkt, słaba intensywność; 2 pkt, umiarkowana intensywność; 3 pkt, mocna intensywność; zostaną dodane punkty dla ekspresji i % komórek dodatnich; zostanie przyznana ocena ogólna; guzy należy podzielić na 4 grupy: negatywne (ogólny wynik 0), 5% komórek wybarwionych, niezależnie od intensywności; słaba ekspresja (ocena ogólna 1), 1 - 2 pkt; umiarkowana ekspresja (ocena ogólna 2), 3 - 4 pkt; i mocna ekspresja (ocena ogólna 3), 5 - 6 pkt; ogólny wynik H wynoszący 3 lub więcej będzie zdefiniowany jako nadekspresja EphA2 w komórkach nowotworowych
• Mierzalną chorobę definiuje się jako co najmniej jedną zmianę, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze; musi być dostępna co najmniej jedna zmiana nadająca się do biopsji; podczas obrazowania (DCE-MRI, DW-MRI i PET-tomografia komputerowa [CT]) jest wykonywane dla celów drugorzędowych (dawka poziomu III [lub gdy dawka osiąga co najmniej 1500 ug/m^2] oraz w fazie ekspansji) ) co najmniej jedna zmiana (>= 2 cm) nie przylegająca do przepony będzie wymagana przy pomiarach konwencjonalnymi technikami, w tym badaniem palpacyjnym, zwykłym prześwietleniem, tomografią komputerową i rezonansem magnetycznym; musi być również obecna druga zmiana dostępna do biopsji; pacjenci muszą mieć co najmniej jedną „zmianę docelową”, aby można było wykorzystać ją do oceny odpowiedzi w tym protokole, zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST); może to być jedna z wyżej wymienionych zmian; guzy w obszarze wcześniej napromieniowanym będą określane jako zmiany „niebędące celem”.
• Ustąpienie wszelkich skutków wcześniejszej terapii (z wyjątkiem łysienia) zgodnie z normą National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) wersja 4.03 stopień =< 1 i zgodnie z podstawowymi wartościami laboratoryjnymi, jak zdefiniowano poniżej
• Hemoglobina (HGB) >= 9 g/dl
• Białe krwinki (WBC) >= 3000/ml
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 1500/ml
• Płytki krwi (PLT) >= 100 000/ml
• Bilirubina całkowita mniejsza lub równa 1,5
• Transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa (SGOT) i transaminaza glutaminowo-pirogronianowa (SGPT) w surowicy < 2,5 x górna granica normy (GGN) w danej placówce
• Kreatynina < 1,5 x GGN lub klirens kreatyniny > 60 ml/min według wzoru Cockcrofta-Gaulta
• Neuropatia (czuciowa i ruchowa) =< do stopnia 1. wg CTCAE
• Czas protrombinowy (PT) taki, że międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) wynosi < 1,5 (lub INR mieści się w zakresie, zwykle między 2 a 3, jeśli pacjent przyjmuje stałą dawkę terapeutyczną warfaryny lub heparyny drobnocząsteczkowej) i częściowy czas tromboplastyny ​​(PTT) < 1,2 razy kontrola
• Pacjenci powinni być wolni od aktywnego zakażenia wymagającego dożylnego podawania antybiotyków
• Jakakolwiek terapia hormonalna skierowana na nowotwór złośliwy musi zostać odstawiona co najmniej na tydzień przed rejestracją (włączenie do badania); dozwolona jest kontynuacja hormonalnej terapii zastępczej; stabilne schematy terapii hormonalnej np. przy raku prostaty (np. leuprolid, agonista hormonu uwalniającego gonadotropiny [GnRH]), rak jajnika lub piersi nie wykluczają
• Jakakolwiek inna wcześniejsza terapia skierowana na nowotwór złośliwy, w tym środki immunologiczne, musi zostać przerwana co najmniej trzy tygodnie przed pierwszą dawką badanego leku (6 tygodni w przypadku nitrozomocznika lub mitomycyny C)
• Pacjentka jest albo po menopauzie, albo wysterylizowana chirurgicznie, albo chętna do stosowania akceptowalnej metody kontroli urodzeń (tj. co najmniej 3 miesiące po zakończeniu terapii EphA2 siRNA-DOPC
• Mężczyzna wyraża zgodę na stosowanie akceptowalnej metody antykoncepcji w czasie trwania badania
• Pacjenci muszą dobrowolnie podpisać świadomą zgodę, wskazując, że są świadomi eksperymentalnego charakteru tego badania zgodnie z polityką szpitala

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci mogą nie otrzymywać żadnych innych środków badawczych i/lub innej terapii przeciwnowotworowej
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do DOPC, Magnevist lub fluorodeoksyglukozy (FDG)
• Pacjenci z czynnym krwawieniem lub stanami patologicznymi, które niosą ze sobą wysokie ryzyko krwawienia, takimi jak znana skaza krwotoczna, koagulopatia lub guz zajmujący duże naczynia
• Pacjenci z wywiadem lub potwierdzoną w badaniu przedmiotowym chorobą ośrodkowego układu nerwowego (OUN), w tym pierwotnym guzem mózgu, napadami padaczkowymi niekontrolowanymi standardową terapią medyczną, przerzutami do mózgu
• Pacjenci z incydentem naczyniowo-mózgowym (CVA, udar), przemijającym atakiem niedokrwiennym (TIA) lub krwotokiem podpajęczynówkowym w wywiadzie w ciągu 6 miesięcy od pierwszego dnia leczenia w tym badaniu
• Pacjenci z klinicznie istotną chorobą układu krążenia; obejmuje to: niekontrolowane nadciśnienie (powyżej 140/90); zawał mięśnia sercowego lub niestabilna dusznica bolesna w ciągu 6 miesięcy przed rejestracją; zastoinowa niewydolność serca stopnia II lub wyższego według New York Heart Association (NYHA); poważne zaburzenia rytmu serca wymagające leczenia; choroba naczyń obwodowych stopnia II lub wyższego; pacjenci z klinicznie istotną chorobą tętnic obwodowych, np. z chromaniem przestankowym, w ciągu 6 miesięcy od pierwszej daty leczenia w tym badaniu
• Pacjenci, których sytuacja nie pozwala na ukończenie badania lub wymaganą obserwację
• Pacjenci w ciąży lub karmiący piersią
• Historia ludzkiego wirusa upośledzenia odporności (HIV) lub pacjentów zakażonych wirusem HIV podczas skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej nie kwalifikuje się
• Pacjenci, u których guz nie jest dostępny do wykonania biopsji gruboigłowej

• Kryteria wykluczenia (specyficzne dla MRI):

  • Pacjenci, którzy nie kwalifikują się do badania MRI z powodów takich jak klaustrofobia lub obecność wszczepionych urządzeń lub metalowych ciał obcych, które nie są kompatybilne z rezonansem magnetycznym (MR); pacjenci ze stwierdzoną reakcją alergiczną na gadolinowe środki kontrastowe w wywiadzie; pacjentów ze współczynnikiem przesączania kłębuszkowego (GFR) w wywiadzie poniżej 60 lub z ostrą chorobą nerek

• Kryteria wykluczenia (specyficzne dla PET):

  • Kobiety w ciąży lub karmiące; skrajna klaustrofobia; waga bliska lub większa niż 350 funtów