EphA2 siRNA til behandling af patienter med avancerede eller tilbagevendende solide tumorer

Inklusionskriterier:

• Alle patienter med histologisk bevis for fremskredne solide tumorer, som ikke er kandidater til kendte regimer eller protokolbehandlinger med højere effektivitet eller prioritet
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus =< 2
• Alle patienter (dosiseskalerings- og dosisudvidelsesfaser) skal være villige til at gennemgå biopsier før og efter behandling
• For dosiseskaleringsfasen vil forsøgspopulationen være begrænset til solide tumortyper
• For dosisudvidelsesfasen: patienter skal have EphA2 overekspression overordnet H-score på 3 eller derover i immunhistokemi (IHC) evaluering; Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) certificeret EphA2 IHC-farvning, der skal udføres på formalinfikserede, paraffinindlejrede vævssnit ved hjælp af monoklonalt EphA2-antistof; EphA2-ekspression skal vurderes gennem en kombination af % positive celler og farvningsintensitet; % af positive celler vil blive vurderet: 0 point (pts), 0 til 5 %; 2 pts, 6 til 50%; 3 point, 50%; farvningsintensiteten vil blive vurderet som følger: 1 pt, svag intensitet; 2 point, moderat intensitet; 3 point, stærk intensitet; pts for ekspression og % af positive celler vil blive tilføjet; en samlet score vil blive tildelt; tumorer, der skal kategoriseres i 4 grupper: negative (samlet score 0), 5% celler farvede, uanset intensitet; svagt udtryk (samlet score 1), 1 - 2 pts; moderat udtryk (samlet score 2), 3 - 4 pts; og stærkt udtryk (samlet score 3), 5 - 6 pts; overordnet H-score på 3 eller derover vil blive defineret som EphA2-overekspression i tumorceller
• Målbar sygdom er defineret som mindst én læsion, der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension; mindst én biopsierbar læsion skal være tilgængelig; når billeddannelse (DCE-MRI, DW-MRI og PET-computertomografi [CT] billeddannelse) udføres for sekundære formål (dosisniveau III [eller når dosis når mindst 1.500 ug/m^2] og under ekspansionsfasen ) mindst én læsion (>= 2 cm), der ikke støder op til mellemgulvet, vil være påkrævet, når den måles med konventionelle teknikker, herunder palpation, almindelig røntgen, CT og MR; en anden læsion tilgængelig for biopsi skal også være til stede; patienter skal have mindst én 'mållæsion', der skal bruges til at vurdere respons på denne protokol som defineret af Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST); dette kan være en af ​​de ovenfor nævnte læsioner; tumorer inden for et tidligere bestrålet felt vil blive betegnet som 'ikke-mål' læsioner
• Løsning af eventuelle virkninger af tidligere behandling (undtagen alopeci) til National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 4.03 grad =< 1 og til baseline laboratorieværdier som defineret nedenfor
• Hæmoglobin (HGB) >= 9 g/dL
• Hvide blodlegemer (WBC) >= 3.000/mcL
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1.500/mcL
• Blodplade (PLT) >= 100.000/mcL
• Total bilirubin mindre end eller lig med 1,5
• Serumglutamin-oxaleddikesyretransaminase (SGOT) og serumglutamatpyruvattransaminase (SGPT) < 2,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN)
• Kreatinin < 1,5 x ULN eller kreatininclearance > 60 ml/min i henhold til Cockcroft-Gaults formel
• Neuropati (sensorisk og motorisk) =< til CTCAE grad 1
• Protrombintid (PT), således at international normaliseret ratio (INR) er < 1,5 (eller en INR inden for området, sædvanligvis mellem 2 og 3, hvis en patient er på en stabil dosis af terapeutisk warfarin eller lavmolekylært heparin) og en delvis tromboplastintid (PTT) < 1,2 gange kontrol
• Patienter bør være fri for aktiv infektion, der kræver intravenøs antibiotika
• Enhver hormonbehandling rettet mod den ondartede tumor skal seponeres mindst en uge før registrering (studieindskrivning); fortsættelse af hormonsubstitutionsbehandling er tilladt; stabile regimer af hormonbehandling, dvs. for prostatacancer (f.eks. leuprolid, en gonadotropinfrigivende hormon [GnRH]-agonist), ovarie- eller brystkræft er ikke udelukkende
• Enhver anden tidligere behandling rettet mod den ondartede tumor, inklusive immunologiske midler, skal seponeres mindst tre uger før første dosis af undersøgelseslægemidlet (6 uger for nitrosoureas eller mitomycin C)
• Kvindelig forsøgsperson er enten postmenopausal eller kirurgisk steriliseret eller villig til at bruge en acceptabel præventionsmetode (dvs. et hormonelt præventionsmiddel, intrauterint apparat, diafragma med spermicid, kondom med spermicid eller abstinens) i hele undersøgelsens varighed og i kl. mindst 3 måneder efter afslutning af EphA2 siRNA-DOPC behandling
• Manden accepterer at bruge en acceptabel præventionsmetode i hele undersøgelsens varighed
• Patienter skal frivilligt underskrive et informeret samtykke, der angiver, at de er opmærksomme på undersøgelsens karakter af denne undersøgelse i overensstemmelse med hospitalets politikker

Ekskluderingskriterier:

• Patienter får muligvis ikke andre forsøgsmidler og/eller anden behandling for deres kræft
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som DOPC, Magnevist eller fluordeoxyglucose (FDG)
• Patienter med aktiv blødning eller patologiske tilstande, der medfører høj risiko for blødning, såsom en kendt blødningsforstyrrelse, koagulopati eller tumor, der involverer større kar
• Patienter med anamnese eller bevis efter fysisk undersøgelse af sygdom i centralnervesystemet (CNS), inklusive primær hjernetumor, anfald, der ikke er kontrolleret med standard medicinsk behandling, eventuelle hjernemetastaser
• Patienter med anamnese med cerebrovaskulær ulykke (CVA, slagtilfælde), forbigående iskæmisk anfald (TIA) eller subaraknoidal blødning inden for 6 måneder efter den første behandlingsdato i denne undersøgelse
• Patienter med klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom; dette omfatter: ukontrolleret hypertension (større end 140/90); myokardieinfarkt eller ustabil angina inden for 6 måneder før registrering; New York Heart Association (NYHA) grad II eller større kongestiv hjertesvigt; alvorlig hjertearytmi, der kræver medicin; grad II eller større perifer vaskulær sygdom; patienter med klinisk signifikant perifer arteriesygdom, f.eks. dem med claudicatio, inden for 6 måneder efter første behandlingsdato i denne undersøgelse
• Patienter, hvis forhold ikke tillader færdiggørelse af undersøgelsen eller den nødvendige opfølgning
• Patienter, der er gravide eller ammende
• Anamnese med humant immundefektvirus (HIV) eller HIV-positive patienter i antiretroviral kombinationsbehandling er ikke kvalificerede
• Patienter, hvis tumor ikke er tilgængelig for en kernebiopsi

• Eksklusionskriterier (MR-specifikke):

  • Patienter, der ikke er berettiget til at gennemgå en MR-scanning af årsager som klaustrofobi eller tilstedeværelsen af ​​implanterede anordninger eller metalliske fremmedlegemer, der ikke er kompatible med magnetisk resonans (MR); patienter med en kendt historie med allergisk reaktion over for gadoliniumkontrastmidler; patienter med en historie med en glomerulær filtrationshastighed (GFR) på mindre end 60 eller akut nyresygdom

• Eksklusionskriterier (PET-specifikke):

  • Gravide eller ammende kvinder; ekstrem klaustrofobi; vægt tæt på eller større end 350 pounds