EphA2-siRNA bij de behandeling van patiënten met gevorderde of terugkerende vaste tumoren

Inclusiecriteria:

• Alle patiënten met histologisch bewijs van gevorderde solide tumoren, die geen kandidaat zijn voor bekende regimes of protocolbehandelingen met een hogere werkzaamheid of prioriteit
• Prestatiestatus Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Alle patiënten (dosisescalatie- en dosisexpansiefasen) moeten bereid zijn om voor en na de behandeling biopsieën te ondergaan
• Voor de dosisescalatiefase zal de onderzoekspopulatie beperkt blijven tot solide tumortypes
• Voor dosisuitbreidingsfase: patiënten moeten een algemene H-score van EphA2-overexpressie hebben van 3 of hoger bij immunohistochemie (IHC)-evaluatie; Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA)-gecertificeerde EphA2 IHC-kleuring die moet worden uitgevoerd op met formaline gefixeerde, in paraffine ingebedde weefselcoupes met behulp van monoklonaal EphA2-antilichaam; EphA2-expressie te beoordelen door middel van een combinatie van % positieve cellen en kleuringsintensiteit; het % positieve cellen wordt beoordeeld: 0 punten (ptn), 0 tot 5%; 2 punten, 6 tot 50%; 3 punten, 50%; de kleuringsintensiteit wordt als volgt beoordeeld: 1 pt, zwakke intensiteit; 2 punten, matige intensiteit; 3 punten, sterke intensiteit; punten voor expressie en % positieve cellen worden toegevoegd; er wordt een totaalscore toegekend; tumoren in te delen in 4 groepen: negatief (algemene score 0), 5% cellen gekleurd, ongeacht de intensiteit; zwakke uitdrukking (algemene score 1), 1 - 2 ptn; matige expressie (algemene score 2), 3 - 4 ptn; en sterke uitdrukking (algemene score 3), 5 - 6 ptn; totale H-score van 3 of hoger wordt gedefinieerd als overexpressie van EphA2 in tumorcellen
• Meetbare ziekte wordt gedefinieerd als ten minste één laesie die nauwkeurig kan worden gemeten in ten minste één dimensie; er moet ten minste één biopsiebare laesie beschikbaar zijn; wanneer beeldvorming (DCE-MRI, DW-MRI en PET-computertomografie [CT]-beeldvorming) wordt uitgevoerd voor secundaire doeleinden (dosisniveau III [of wanneer de dosis ten minste 1.500 ug/m^2 bereikt] en tijdens de expansiefase ) ten minste één laesie (>= 2 cm) die niet aangrenzend is aan het middenrif, is vereist bij meting met conventionele technieken, waaronder palpatie, gewone röntgenfoto's, CT en MRI; er moet ook een tweede laesie aanwezig zijn die toegankelijk is voor biopsie; patiënten moeten ten minste één 'doellaesie' hebben om de respons op dit protocol te beoordelen, zoals gedefinieerd door Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST); dit kan een van de hierboven genoemde laesies zijn; tumoren binnen een eerder bestraald veld worden aangeduid als 'niet-doelwit'-laesies
• Oplossing van eventuele effecten van eerdere therapie (behalve alopecia) tot National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versie 4.03 graad =< 1 en tot baseline laboratoriumwaarden zoals hieronder gedefinieerd
• Hemoglobine (HGB) >= 9 g/dL
• Witte bloedcellen (WBC) >= 3.000/mcl
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1.500/mcl
• Bloedplaatjes (PLT) >= 100.000/mcl
• Totaal bilirubine minder dan of gelijk aan 1,5
• Serumglutamaatoxaalazijnzuurtransaminase (SGOT) en serumglutamaatpyruvaattransaminase (SGPT) < 2,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN)
• Creatinine < 1,5 x ULN of creatinineklaring > 60 ml/min volgens formule Cockcroft-Gault
• Neuropathie (sensorisch en motorisch) =< tot CTCAE graad 1
• Protrombinetijd (PT) zodat de internationale genormaliseerde ratio (INR) < 1,5 is (of een INR binnen het bereik, gewoonlijk tussen 2 en 3, als een patiënt een stabiele dosis therapeutische warfarine of heparine met een laag molecuulgewicht gebruikt) en een gedeeltelijke tromboplastinetijd (PTT) < 1,2 maal controle
• Patiënten moeten vrij zijn van actieve infectie waarvoor intraveneuze antibiotica nodig zijn
• Elke op de kwaadaardige tumor gerichte hormonale therapie dient minimaal één week voorafgaand aan de aanmelding (studie-inschrijving) te worden gestaakt; voortzetting van hormoonvervangende therapie is toegestaan; stabiele regimes van hormonale therapie, d.w.z. voor prostaatkanker (bijv. leuprolide, een gonadotropine-releasing hormoon [GnRH]-agonist), eierstokkanker of borstkanker zijn niet exclusief
• Elke andere eerdere therapie gericht op de kwaadaardige tumor, inclusief immunologische middelen, moet ten minste drie weken vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel worden stopgezet (6 weken voor nitrosourea of ​​mitomycine C).
• Vrouwelijke proefpersoon is postmenopauzaal of chirurgisch gesteriliseerd of bereid een aanvaardbare anticonceptiemethode te gebruiken (d.w.z. een hormonaal anticonceptiemiddel, spiraaltje, pessarium met zaaddodend middel, condoom met zaaddodend middel of onthouding) voor de duur van het onderzoek en gedurende ten minste ten minste 3 maanden na voltooiing van de EphA2 siRNA-DOPC-therapie
• De mannelijke proefpersoon stemt ermee in een aanvaardbare anticonceptiemethode te gebruiken voor de duur van het onderzoek
• Patiënten moeten vrijwillig een geïnformeerde toestemming ondertekenen om aan te geven dat ze op de hoogte zijn van het onderzoekskarakter van deze studie, in overeenstemming met het beleid van het ziekenhuis

Uitsluitingscriteria:

• Het is mogelijk dat patiënten geen andere onderzoeksmiddelen en/of andere therapie voor hun kanker krijgen
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als DOPC, Magnevist of fluorodeoxyglucose (FDG)
• Patiënten met actieve bloedingen of pathologische aandoeningen die een hoog risico op bloedingen met zich meebrengen, zoals een bekende bloedingsstoornis, coagulopathie of een tumor waarbij grote bloedvaten betrokken zijn
• Patiënten met een voorgeschiedenis of bewijs bij lichamelijk onderzoek van een ziekte van het centrale zenuwstelsel (CZS), inclusief primaire hersentumor, toevallen die niet onder controle zijn met standaard medische therapie, hersenmetastasen
• Patiënten met een voorgeschiedenis van cerebrovasculair accident (CVA, beroerte), voorbijgaande ischemische aanval (TIA) of subarachnoïdale bloeding binnen 6 maanden na de eerste behandelingsdatum in deze studie
• Patiënten met klinisch significante hart- en vaatziekten; dit omvat: ongecontroleerde hypertensie (meer dan 140/90); myocardinfarct of instabiele angina pectoris binnen 6 maanden voorafgaand aan registratie; New York Heart Association (NYHA) graad II of hoger congestief hartfalen; ernstige hartritmestoornissen waarvoor medicijnen nodig zijn; graad II of hoger perifere vasculaire ziekte; patiënten met een klinisch significante perifere arteriële aandoening, bijv. patiënten met claudicatio, binnen 6 maanden na de eerste behandelingsdatum in dit onderzoek
• Patiënten bij wie de omstandigheden het voltooien van de studie of de vereiste follow-up niet toelaten
• Patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven
• Voorgeschiedenis van humaan immunodeficiëntievirus (hiv) of hiv-positieve patiënten op antiretrovirale combinatietherapie komen niet in aanmerking
• Patiënten bij wie de tumor niet toegankelijk is voor een kernbiopsie

• Uitsluitingscriteria (MRI-specifiek):

  • Patiënten die niet in aanmerking komen voor een MRI-scan om redenen zoals claustrofobie of de aanwezigheid van geïmplanteerde apparaten of metalen vreemde voorwerpen die niet compatibel zijn met magnetische resonantie (MR); patiënten met een bekende voorgeschiedenis van allergische reacties op gadolinium-contrastmiddelen; patiënten met een voorgeschiedenis van een glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) van minder dan 60 of acute nierziekte

• Uitsluitingscriteria (PET-specifiek):

  • Zwangere of zogende vrouwen; extreme claustrofobie; gewicht dichtbij of groter dan 350 pond