EphA2 siRNA i behandling av pasienter med avanserte eller tilbakevendende solide svulster

Inklusjonskriterier:

• Alle pasienter med histologisk bevis på avanserte solide svulster, som ikke er kandidater for kjente regimer eller protokollbehandlinger med høyere effekt eller prioritet
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus =< 2
• Alle pasienter (doseeskalerings- og doseekspansjonsfaser) må være villige til å gjennomgå biopsier før og etter behandling
• For doseeskaleringsfasen vil forsøkspopulasjonen være begrenset til solide tumortyper
• For doseekspansjonsfase: pasienter må ha EphA2-overekspresjon samlet H-skåre på 3 eller høyere i immunhistokjemi (IHC)-evaluering; Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) sertifisert EphA2 IHC-farging som skal utføres på formalinfikserte, parafininnstøpte vevssnitt ved bruk av monoklonalt EphA2-antistoff; EphA2-ekspresjon skal vurderes gjennom en kombinasjon av % positive celler og fargingsintensitet; % av positive celler vil bli vurdert: 0 poeng (poeng), 0 til 5 %; 2 poeng, 6 til 50 %; 3 poeng, 50 %; fargeintensiteten vil bli vurdert som følger: 1 pt, svak intensitet; 2 poeng, moderat intensitet; 3 poeng, sterk intensitet; pkt for ekspresjon og % av positive celler vil bli lagt til; en samlet poengsum vil bli tildelt; svulster som skal kategoriseres i 4 grupper: negative (total poengsum 0), 5 % celler farget, uavhengig av intensitet; svakt uttrykk (samlet poengsum 1), 1 - 2 poeng; moderat uttrykk (total poengsum 2), 3 - 4 poeng; og sterkt uttrykk (samlet poengsum 3), 5 - 6 poeng; samlet H-skåre på 3 eller høyere vil bli definert som EphA2-overekspresjon i tumorceller
• Målbar sykdom er definert som minst én lesjon som kan måles nøyaktig i minst én dimensjon; minst én biopsierbar lesjon må være tilgjengelig; når avbildning (DCE-MRI, DW-MRI og PET-computertomografi [CT]-avbildning) utføres for sekundære mål (dosenivå III [eller når dosen når minst 1500 ug/m^2] og under ekspansjonsfasen ) minst én lesjon (>= 2 cm) som ikke grenser til diafragma, vil være nødvendig når den måles med konvensjonelle teknikker, inkludert palpasjon, vanlig røntgen, CT og MR; en andre lesjon tilgjengelig for biopsi må også være tilstede; pasienter må ha minst én "mållesjon" som skal brukes til å vurdere respons på denne protokollen som definert av responsevalueringskriterier i solide svulster (RECIST); dette kan være en av lesjonene nevnt ovenfor; svulster innenfor et tidligere bestrålt felt vil bli betegnet som 'ikke-mål' lesjoner
• Oppløsning av eventuelle effekter av tidligere behandling (unntatt alopecia) til National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versjon 4.03 grad =< 1 og til baseline laboratorieverdier som definert nedenfor
• Hemoglobin (HGB) >= 9 g/dL
• Hvite blodlegemer (WBC) >= 3000/mcL
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 1500/mcL
• Blodplater (PLT) >= 100 000/mcL
• Totalt bilirubin mindre enn eller lik 1,5
• Serumglutaminoksaloeddiksyretransaminase (SGOT) og serumglutamatpyruvattransaminase (SGPT) < 2,5 x institusjonell øvre normalgrense (ULN)
• Kreatinin < 1,5 x ULN eller kreatininclearance > 60 ml/min i henhold til Cockcroft-Gault-formelen
• Nevropati (sensorisk og motorisk) =< til CTCAE grad 1
• Protrombintid (PT) slik at internasjonalt normalisert forhold (INR) er < 1,5 (eller en INR i området, vanligvis mellom 2 og 3, hvis en pasient er på en stabil dose terapeutisk warfarin eller lavmolekylært heparin) og en delvis tromboplastintid (PTT) < 1,2 ganger kontroll
• Pasienter bør være fri for aktiv infeksjon som krever intravenøs antibiotika
• Eventuell hormonbehandling rettet mot den ondartede svulsten må seponeres minst en uke før registrering (studieregistrering); fortsettelse av hormonbehandling er tillatt; stabile regimer for hormonbehandling, dvs. for prostatakreft (f.eks. leuprolid, en gonadotropinfrigjørende hormon [GnRH]-agonist), eggstokkreft eller brystkreft er ikke ekskluderende
• Enhver annen tidligere behandling rettet mot den ondartede svulsten, inkludert immunologiske midler, må seponeres minst tre uker før første dose av studiemedikamentet (6 uker for nitrosoureas eller mitomycin C)
• Kvinnelig forsøksperson er enten postmenopausal eller kirurgisk sterilisert eller villig til å bruke en akseptabel prevensjonsmetode (dvs. et hormonelt prevensjonsmiddel, intrauterin enhet, diafragma med sæddrepende middel, kondom med sæddrepende middel eller avholdenhet) i løpet av studien og kl. minst 3 måneder etter fullført EphA2 siRNA-DOPC-behandling
• Mannlig forsøksperson samtykker i å bruke en akseptabel prevensjonsmetode så lenge studien varer
• Pasienter må frivillig signere et informert samtykke som indikerer at de er klar over undersøkelseskarakteren til denne studien i tråd med sykehusets retningslinjer.

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter mottar kanskje ikke andre undersøkelsesmidler og/eller annen behandling for kreft
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som DOPC, Magnevist eller fluordeoksyglukose (FDG)
• Pasienter med aktiv blødning eller patologiske tilstander som medfører høy risiko for blødning, for eksempel en kjent blødningsforstyrrelse, koagulopati eller svulst som involverer store kar
• Pasienter med anamnese eller bevis etter fysisk undersøkelse av sentralnervesystem (CNS) sykdom, inkludert primær hjernesvulst, anfall som ikke kontrolleres med standard medisinsk behandling, eventuelle hjernemetastaser
• Pasienter med en historie med cerebrovaskulær ulykke (CVA, hjerneslag), forbigående iskemisk angrep (TIA) eller subaraknoidal blødning innen 6 måneder etter første behandlingsdato i denne studien
• Pasienter med klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom; dette inkluderer: ukontrollert hypertensjon (større enn 140/90); hjerteinfarkt eller ustabil angina innen 6 måneder før registrering; New York Heart Association (NYHA) grad II eller høyere kongestiv hjertesvikt; alvorlig hjertearytmi som krever medisinering; grad II eller større perifer vaskulær sykdom; pasienter med klinisk signifikant perifer arteriesykdom, f.eks. de med claudicatio, innen 6 måneder etter første behandlingsdato i denne studien
• Pasienter hvis omstendigheter ikke tillater fullføring av studien eller nødvendig oppfølging
• Pasienter som er gravide eller ammer
• Anamnese med humant immunsviktvirus (HIV) eller HIV-positive pasienter på antiretroviral kombinasjonsbehandling er ikke kvalifisert
• Pasienter hvis svulst ikke er tilgjengelig for en kjernebiopsi

• Eksklusjonskriterier (MR-spesifikke):

  • Pasienter som ikke er kvalifisert til å gjennomgå en MR-skanning av grunner som klaustrofobi eller tilstedeværelsen av implanterte enheter eller metalliske fremmedlegemer som ikke er kompatible med magnetisk resonans (MR); pasienter med en kjent historie med allergisk reaksjon på gadoliniumkontrastmidler; pasienter med en historie med glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) på mindre enn 60 eller akutt nyresykdom

• Ekskluderingskriterier (PET-spesifikke):

  • Gravide eller ammende kvinner; ekstrem klaustrofobi; vekt nær eller større enn 350 pounds