SiRNA EphA2 no tratamento de pacientes com tumores sólidos avançados ou recorrentes

Critério de inclusão:

• Todos os pacientes com comprovação histológica de tumores sólidos avançados, que não sejam candidatos a regimes conhecidos ou protocolos de tratamento de maior eficácia ou prioridade
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2
• Todos os pacientes (fases de escalonamento de dose e expansão de dose) devem estar dispostos a se submeter a biópsias pré e pós-tratamento
• Para a fase de escalonamento de dose, a população experimental será limitada a tipos de tumores sólidos
• Para a fase de expansão da dose: os pacientes devem ter um escore H geral de superexpressão de EphA2 igual ou superior a 3 na avaliação imuno-histoquímica (IHQ); Emendas de Melhoria de Laboratório Clínico (CLIA) coloração EphA2 IHC certificada para ser realizada em seções de tecido fixadas em formalina e embebidas em parafina usando anticorpo monoclonal EphA2; Expressão de EphA2 a ser avaliada através de uma combinação de % de células positivas e intensidade de coloração; a % de células positivas será avaliada: 0 pontos (pts), 0 a 5%; 2 pts, 6 a 50%; 3 pontos, 50%; a intensidade da coloração será avaliada da seguinte forma: 1 pt, intensidade fraca; 2 pts, intensidade moderada; 3 pts, forte intensidade; pts para expressão e % de células positivas serão adicionados; será atribuída uma pontuação geral; tumores a serem categorizados em 4 grupos: negativo (escore geral 0), 5% de células coradas, independentemente da intensidade; expressão fraca (pontuação geral 1), 1 - 2 pts; expressão moderada (escore geral 2), 3 - 4 pts; e expressão forte (escore geral 3), 5 - 6 pts; pontuação H geral de 3 ou superior será definida como superexpressão de EphA2 em células tumorais
• Doença mensurável é definida como pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão; pelo menos uma lesão biopsiada deve estar disponível; quando a imagem (DCE-MRI, DW-MRI e PET-tomografia computadorizada [TC]) está sendo realizada para objetivos secundários (nível de dose III [ou quando a dose atinge pelo menos 1.500 ug/m^2] e durante a fase de expansão ) pelo menos uma lesão (>= 2 cm) não adjacente ao diafragma será necessária quando medida por técnicas convencionais, incluindo palpação, radiografia simples, TC e RM; uma segunda lesão acessível para biópsia também deve estar presente; os pacientes devem ter pelo menos uma 'lesão-alvo' a ser usada para avaliar a resposta neste protocolo, conforme definido pelos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST); pode ser uma das lesões citadas acima; tumores dentro de um campo previamente irradiado serão designados como lesões 'não-alvo'
• Resolução de quaisquer efeitos da terapia anterior (exceto alopecia) para o National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versão 4.03 grau = < 1 e para os valores laboratoriais basais conforme definido abaixo
• Hemoglobina (HGB) >= 9 g/dL
• Glóbulos brancos (WBC) >= 3.000/mcL
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1.500/mcL
• Plaquetas (PLT) >= 100.000/mcL
• Bilirrubina total menor ou igual a 1,5
• Transaminase oxaloacética glutâmica sérica (SGOT) e glutamato piruvato transaminase sérica (SGPT) < 2,5 x limite superior institucional do normal (LSN)
• Creatinina < 1,5 x LSN ou depuração de creatinina > 60 ml/min de acordo com a fórmula de Cockcroft-Gault
• Neuropatia (sensorial e motora) =< a CTCAE grau 1
• Tempo de protrombina (PT) de modo que a relação normalizada internacional (INR) seja < 1,5 (ou um INR dentro da faixa, geralmente entre 2 e 3, se um paciente estiver em uma dose estável de varfarina terapêutica ou heparina de baixo peso molecular) e um parcial tempo de tromboplastina (PTT) < 1,2 vezes o controle
• Os pacientes devem estar livres de infecção ativa que necessitem de antibióticos intravenosos
• Qualquer terapia hormonal direcionada ao tumor maligno deve ser interrompida pelo menos uma semana antes do registro (inscrição no estudo); a continuação da terapia de reposição hormonal é permitida; regimes estáveis ​​de terapia hormonal, ou seja, para câncer de próstata (por exemplo, leuprolida, um agonista do hormônio liberador de gonadotropina [GnRH]), câncer de ovário ou de mama não são excludentes
• Qualquer outra terapia anterior dirigida ao tumor maligno, incluindo agentes imunológicos, deve ser descontinuada pelo menos três semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo (6 semanas para nitrosoureas ou mitomicina C)
• Indivíduo do sexo feminino está na pós-menopausa ou esterilizado cirurgicamente ou disposto a usar um método aceitável de controle de natalidade (isto é, um contraceptivo hormonal, dispositivo intrauterino, diafragma com espermicida, preservativo com espermicida ou abstinência) durante o estudo e por pelo menos menos 3 meses após a conclusão da terapia EphA2 siRNA-DOPC
• Indivíduo do sexo masculino concorda em usar um método anticoncepcional aceitável durante o estudo
• Os pacientes devem assinar voluntariamente um consentimento informado indicando que estão cientes da natureza investigativa deste estudo de acordo com as políticas do hospital

Critério de exclusão:

• Os pacientes podem não estar recebendo nenhum outro agente experimental e/ou outra terapia para o câncer
• História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante a DOPC, Magnevist ou fluorodesoxiglicose (FDG)
• Pacientes com sangramento ativo ou condições patológicas que apresentam alto risco de sangramento, como um distúrbio hemorrágico conhecido, coagulopatia ou tumor envolvendo grandes vasos
• Pacientes com histórico ou evidência no exame físico de doença do sistema nervoso central (SNC), incluindo tumor cerebral primário, convulsões não controladas com terapia médica padrão, qualquer metástase cerebral
• Pacientes com história de acidente vascular cerebral (AVC, acidente vascular cerebral), ataque isquêmico transitório (AIT) ou hemorragia subaracnóidea dentro de 6 meses da primeira data de tratamento neste estudo
• Pacientes com doença cardiovascular clinicamente significativa; isso inclui: hipertensão não controlada (maior que 140/90); infarto do miocárdio ou angina instável nos 6 meses anteriores ao registro; Insuficiência cardíaca congestiva grau II ou superior da New York Heart Association (NYHA); arritmia cardíaca grave que requer medicação; doença vascular periférica grau II ou maior; pacientes com doença arterial periférica clinicamente significativa, por exemplo, aqueles com claudicação, dentro de 6 meses da primeira data de tratamento neste estudo
• Pacientes cujas circunstâncias não permitem a conclusão do estudo ou o acompanhamento necessário
• Pacientes grávidas ou amamentando
• História de vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou pacientes HIV positivos em terapia antirretroviral combinada são inelegíveis
• Pacientes cujo tumor não é acessível para uma biópsia central

• Critérios de exclusão (específicos para ressonância magnética):

  • Pacientes inelegíveis para realizar um exame de ressonância magnética por motivos como claustrofobia ou presença de dispositivos implantados ou corpos estranhos metálicos não compatíveis com a ressonância magnética (RM); pacientes com história conhecida de reação alérgica a agentes de contraste de gadolínio; pacientes com história de taxa de filtração glomerular (TFG) inferior a 60 ou doença renal aguda

• Critérios de exclusão (específicos para PET):

  • Mulheres grávidas ou amamentando; claustrofobia extrema; peso próximo ou superior a 350 libras