EphA2 siRNS előrehaladott vagy visszatérő szilárd daganatos betegek kezelésében

Bevételi kritériumok:

• Minden olyan beteg, akinek szövettanilag igazolt előrehaladott szolid daganata van, és aki nem jelölt magasabb hatékonyságú vagy prioritású ismert sémákra vagy protokollkezelésekre
• Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítményállapota =< 2
• Minden betegnek (dózisemelési és dóziskiterjesztési fázisban) hajlandónak kell lennie a kezelés előtti és utáni biopsziára.
• A dózisemelési szakaszban a vizsgálati populáció szolid tumortípusokra korlátozódik
• A dózisnövelési fázishoz: a betegek EphA2-túlexpressziójának általános H-pontszáma legalább 3 legyen az immunhisztokémiai (IHC) értékelés során; A Clinical Laboratory Improvement Módosítások (CLIA) által tanúsított EphA2 IHC festést formalinban fixált, paraffinba ágyazott szövetmetszeteken kell elvégezni monoklonális EphA2 antitest használatával; Az EphA2 expressziót a pozitív sejtek százalékos aránya és a festési intenzitás kombinációjával kell értékelni; a pozitív sejtek százalékos aránya: 0 pont (pont), 0-5%; 2 pont, 6-50%; 3 pont, 50%; a festődés intenzitása a következőképpen lesz besorolva: 1 pt, gyenge intenzitás; 2 pont, közepes intenzitású; 3 pont, erős intenzitás; pts az expresszióhoz és a pozitív sejtek %-a hozzáadásra kerül; összpontszámot adnak; a daganatokat 4 csoportba kell sorolni: negatív (összesített pontszám 0), 5% festődött sejt, intenzitástól függetlenül; gyenge kifejezés (összesített pontszám 1), 1 - 2 pont; mérsékelt expresszió (összesített pontszám 2), 3-4 pont; és erős kifejezés (összesített pontszám 3), 5 - 6 pont; A 3-as vagy afeletti általános H-pontszám az EphA2 túlzott expressziója a tumorsejtekben
• A mérhető betegség legalább egy olyan elváltozásként definiálható, amely legalább egy dimenzióban pontosan mérhető; legalább egy biopsziás léziónak rendelkezésre kell állnia; amikor képalkotást (DCE-MRI, DW-MRI és PET-számítógépes tomográfia [CT] képalkotás) végeznek másodlagos célok érdekében (III. dózisszint [vagy amikor a dózis eléri legalább az 1500 ug/m^2-t] és az expanziós fázisban) ) legalább egy, a rekeszizom mellett nem szomszédos lézióra (>= 2 cm) szükség lesz hagyományos technikákkal, beleértve a tapintást, a sima röntgent, a CT-t és az MRI-t; egy második, biopsziára hozzáférhető léziónak is jelen kell lennie; a betegeknek legalább egy „céllézióval” kell rendelkezniük ahhoz, hogy értékeljék a reakciót ezen a protokollon, amint azt a Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) meghatározza; ez lehet a fent említett elváltozások egyike; a korábban besugárzott területen belüli daganatok „nem célpont” elváltozásnak minősülnek
• A korábbi terápia bármely hatásának feloldása (kivéve az alopecia) a National Cancer Institute (NCI) általános terminológiai kritériumai a mellékhatásokra (CTCAE) 4.03-as verziója szerint =< 1, és az alább meghatározott laboratóriumi alapértékekre
• Hemoglobin (HGB) >= 9 g/dl
• Fehérvérsejtek (WBC) >= 3000/mcL
• Abszolút neutrofilszám (ANC) >= 1500/mcL
• Thrombocyta (PLT) >= 100 000/mcL
• Az összbilirubin kevesebb, mint 1,5 vagy egyenlő
• A szérum glutamin-oxálecetsav-transzamináz (SGOT) és a szérum glutamát-piruvát-transzamináz (SGPT) < 2,5-szerese a normál intézményi felső határának (ULN)
• Kreatinin < 1,5 x ULN vagy kreatinin clearance > 60 ml/perc a Cockcroft-Gault képlet szerint
• Neuropathia (szenzoros és motoros) =< a CTCAE 1. fokozatig
• Protrombin idő (PT), hogy a nemzetközi normalizált arány (INR) < 1,5 (vagy egy tartományon belüli INR, általában 2 és 3 között van, ha a beteg stabil dózisú terápiás warfarint vagy alacsony molekulatömegű heparint kap), és részleges thromboplastin time (PTT) < 1,2-szerese a kontrollnak
• A betegeknek mentesnek kell lenniük az aktív fertőzéstől, amely intravénás antibiotikumot igényel
• A rosszindulatú daganatra irányuló bármilyen hormonterápiát a regisztrációt (vizsgálati beiratkozást) megelőzően legalább egy héttel meg kell szakítani; a hormonpótló terápia folytatása megengedett; stabil hormonterápia, azaz prosztatarák esetén (pl. a leuprolid, a gonadotropin-releasing hormon [GnRH] agonista), a petefészek- vagy mellrák nem kizáró ok.
• A rosszindulatú daganatra irányuló bármely egyéb korábbi terápiát, beleértve az immunológiai szereket is, a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt legalább három héttel (nitrozoureák vagy mitomicin C esetén 6 héttel) fel kell függeszteni.
• A női alany vagy posztmenopauzában van, vagy műtétileg sterilizált, vagy hajlandó elfogadható fogamzásgátlási módszert alkalmazni (azaz hormonális fogamzásgátlót, méhen belüli eszközt, spermiciddel ellátott rekeszizom, spermiciddel óvszert vagy absztinencia) a vizsgálat időtartama alatt és legalább 3 hónappal az EphA2 siRNA-DOPC terápia befejezése után
• A férfi alany vállalja, hogy a vizsgálat időtartama alatt elfogadható fogamzásgátlási módszert alkalmaz
• A betegeknek önkéntesen alá kell írniuk egy tájékozott beleegyező nyilatkozatot, amely jelzi, hogy tisztában vannak a vizsgálat vizsgálati jellegével, összhangban a kórház irányelveivel.

Kizárási kritériumok:

• Előfordulhat, hogy a betegek nem kapnak semmilyen más vizsgálati szert és/vagy egyéb terápiát a rák kezelésére
• A DOPC-hez, a Magnevisthez vagy a fluordezoxi-glükózhoz (FDG) hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdonított allergiás reakciók története
• Aktív vérzésben vagy olyan kóros állapotokban szenvedő betegek, akiknél magas a vérzés kockázata, például ismert vérzési rendellenesség, koagulopátia vagy nagyobb ereket érintő daganat
• Olyan betegeknél, akiknél a kórelőzményben vagy a fizikális vizsgálat során központi idegrendszeri (CNS) betegségre utaló bizonyíték van, beleértve az elsődleges agydaganatot, a görcsrohamok, amelyek nem kontrollálhatók szokásos orvosi terápiával, bármilyen agyi metasztázis
• Azok a betegek, akiknek anamnézisében cerebrovascularis baleset (CVA, stroke), tranziens ischaemiás roham (TIA) vagy subarachnoidális vérzés szerepelt a kezelés első napjától számított 6 hónapon belül ebben a vizsgálatban
• Klinikailag jelentős szív- és érrendszeri betegségben szenvedő betegek; ide tartozik: kontrollálatlan magas vérnyomás (140/90-nél nagyobb); szívinfarktus vagy instabil angina a regisztrációt megelőző 6 hónapon belül; New York Heart Association (NYHA) II. fokozatú vagy nagyobb pangásos szívelégtelenség; súlyos szívritmuszavar, amely gyógyszeres kezelést igényel; fokozatú perifériás érbetegség; klinikailag szignifikáns perifériás artériás betegségben szenvedő betegek, például a claudicatioban szenvedő betegek a kezelés első napjától számított 6 hónapon belül ebben a vizsgálatban
• Olyan betegek, akiknek körülményei nem teszik lehetővé a vizsgálat befejezését vagy a szükséges nyomon követést
• Terhes vagy szoptató betegek
• Az anamnézisben szereplő humán immundeficiencia vírus (HIV) vagy kombinált antiretrovirális terápiában részesülő HIV-pozitív betegek nem támogathatók
• Olyan betegek, akiknek a daganata nem hozzáférhető magbiopsziára

• Kizárási kritériumok (MRI-specifikus):

  • Olyan betegek, akik nem jogosultak MRI-vizsgálatra olyan okok miatt, mint a klausztrofóbia vagy olyan beültetett eszközök vagy fémes idegentestek jelenléte, amelyek nem kompatibilisek a mágneses rezonanciával (MR); olyan betegek, akiknek az anamnézisében allergiás reakció szerepel a gadolínium kontrasztanyagokkal szemben; olyan betegek, akiknek a glomeruláris filtrációs rátája (GFR) kevesebb, mint 60 vagy akut vesebetegség

• Kizárási kritériumok (PET-specifikus):

  • Terhes vagy szoptató nők; extrém klausztrofóbia; súlya megközelíti vagy meghaladja a 350 fontot