EphA2-siRNA bei der Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenen oder wiederkehrenden soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

• Alle Patienten mit histologischem Nachweis von fortgeschrittenen soliden Tumoren, die keine Kandidaten für bekannte Therapien oder Protokollbehandlungen mit höherer Wirksamkeit oder Priorität sind
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Alle Patienten (Dosiseskalations- und Dosisexpansionsphasen) müssen bereit sein, sich vor und nach der Behandlung Biopsien zu unterziehen
• Für die Dosiseskalationsphase wird die Studienpopulation auf solide Tumorarten beschränkt
• Für die Dosisexpansionsphase: Patienten müssen einen EphA2-Überexpressions-Gesamt-H-Score von 3 oder höher in der immunhistochemischen (IHC) Bewertung haben; Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA)-zertifizierte EphA2-IHC-Färbung zur Durchführung an formalinfixierten, paraffineingebetteten Gewebeschnitten mit monoklonalem EphA2-Antikörper; EphA2-Expression, die durch eine Kombination aus % positiver Zellen und Färbeintensität bewertet werden soll; der Prozentsatz positiver Zellen wird bewertet: 0 Punkte (Pkt.), 0 bis 5 %; 2 Punkte, 6 bis 50 %; 3 Punkte, 50 %; die Färbeintensität wird wie folgt bewertet: 1 pt, schwache Intensität; 2 Punkte, mittlere Intensität; 3 Punkte, starke Intensität; pts für Expression und % der positiven Zellen werden hinzugefügt; es wird eine Gesamtpunktzahl vergeben; in 4 Gruppen einzuteilende Tumore: negativ (Gesamtpunktzahl 0), 5 % Zellen gefärbt, unabhängig von der Intensität; schwacher Ausdruck (Gesamtnote 1), 1 - 2 Pkt.; mäßiger Ausdruck (Gesamtnote 2), 3 - 4 Pkt.; und starker Ausdruck (Gesamtnote 3), 5 - 6 Pkt.; ein Gesamt-H-Score von 3 oder höher wird als EphA2-Überexpression in Tumorzellen definiert
• Eine messbare Erkrankung ist definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension genau gemessen werden kann; mindestens eine biopsierbare Läsion muss vorhanden sein; wenn Bildgebung (DCE-MRT, DW-MRT und PET-Computertomographie [CT]-Bildgebung) für sekundäre Ziele durchgeführt wird (Dosisstufe III [oder wenn die Dosis mindestens 1.500 ug/m^2 erreicht] und während der Expansionsphase ) Mindestens eine Läsion (>= 2 cm), die nicht an das Zwerchfell angrenzt, ist erforderlich, wenn sie mit herkömmlichen Techniken gemessen wird, einschließlich Palpation, Röntgen, CT und MRT; eine zweite für die Biopsie zugängliche Läsion muss ebenfalls vorhanden sein; Patienten müssen mindestens eine „Zielläsion“ haben, die zur Bewertung des Ansprechens auf dieses Protokoll verwendet werden kann, wie in den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) definiert; dies kann eine der oben erwähnten Läsionen sein; Tumore innerhalb eines zuvor bestrahlten Feldes werden als "Nicht-Ziel"-Läsionen bezeichnet
• Auflösung aller Auswirkungen einer vorherigen Therapie (außer Alopezie) auf die Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 4.03 des National Cancer Institute (NCI), Grad = < 1 und auf die unten definierten Ausgangslaborwerte
• Hämoglobin (HGB) >= 9 g/dl
• Weiße Blutkörperchen (WBC) >= 3.000/μl
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1.500/μl
• Blutplättchen (PLT) >= 100.000/μl
• Gesamtbilirubin kleiner oder gleich 1,5
• Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (SGOT) und Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT) < 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• Kreatinin < 1,5 x ULN oder Kreatinin-Clearance > 60 ml/min gemäß Cockcroft-Gault-Formel
• Neuropathie (sensorisch und motorisch) =< bis CTCAE-Grad 1
• Prothrombinzeit (PT), so dass die international normalisierte Ratio (INR) < 1,5 (oder eine INR im Bereich, normalerweise zwischen 2 und 3, wenn ein Patient eine stabile Dosis von therapeutischem Warfarin oder niedermolekularem Heparin erhält) und eine partielle ist Thromboplastinzeit (PTT) < 1,2-fache Kontrolle
• Die Patienten sollten frei von aktiven Infektionen sein, die intravenöse Antibiotika erfordern
• Jede gegen den bösartigen Tumor gerichtete Hormontherapie muss mindestens eine Woche vor der Registrierung (Studieneinschreibung) abgesetzt werden; Fortsetzung der Hormonersatztherapie ist zulässig; stabile Regime der Hormontherapie, z. B. bei Prostatakrebs (z. B. Leuprolid, ein Gonadotropin-Releasing-Hormon [GnRH]-Agonist), sind Eierstock- oder Brustkrebs nicht ausschließend
• Jede andere frühere Therapie gegen den bösartigen Tumor, einschließlich immunologischer Wirkstoffe, muss mindestens drei Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C) abgesetzt werden.
• Das weibliche Subjekt ist entweder postmenopausal oder chirurgisch sterilisiert oder bereit, für die Dauer der Studie und für eine akzeptable Methode der Empfängnisverhütung (d. h. ein hormonelles Verhütungsmittel, ein Intrauterinpessar, ein Diaphragma mit Spermizid, ein Kondom mit Spermizid oder Abstinenz) anzuwenden mindestens 3 Monate nach Abschluss der EphA2-siRNA-DOPC-Therapie
• Der männliche Proband stimmt zu, für die Dauer der Studie eine akzeptable Verhütungsmethode anzuwenden
• Die Patienten müssen freiwillig eine Einverständniserklärung unterzeichnen, aus der hervorgeht, dass sie sich des Forschungscharakters dieser Studie in Übereinstimmung mit den Richtlinien des Krankenhauses bewusst sind

Ausschlusskriterien:

• Die Patienten erhalten möglicherweise keine anderen Prüfsubstanzen und/oder andere Therapien für ihren Krebs
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie DOPC, Magnevist oder Fluordeoxyglucose (FDG) zurückzuführen sind
• Patienten mit aktiver Blutung oder pathologischen Zuständen, die ein hohes Blutungsrisiko bergen, wie z. B. eine bekannte Blutungsstörung, Koagulopathie oder ein Tumor, an dem große Gefäße beteiligt sind
• Patienten mit Anamnese oder Nachweis einer Erkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS) bei der körperlichen Untersuchung, einschließlich primärem Hirntumor, Krampfanfällen, die nicht mit medizinischer Standardtherapie kontrolliert werden können, Hirnmetastasen
• Patienten mit zerebrovaskulärem Unfall (CVA, Schlaganfall), transitorischer ischämischer Attacke (TIA) oder Subarachnoidalblutung in der Vorgeschichte innerhalb von 6 Monaten nach dem ersten Behandlungsdatum in dieser Studie
• Patienten mit klinisch signifikanter kardiovaskulärer Erkrankung; dazu gehören: unkontrollierter Bluthochdruck (größer als 140/90); Myokardinfarkt oder instabile Angina pectoris innerhalb von 6 Monaten vor der Registrierung; dekompensierte Herzinsuffizienz Grad II oder höher der New York Heart Association (NYHA); schwere Herzrhythmusstörungen, die eine Medikation erfordern; periphere Gefäßerkrankung Grad II oder höher; Patienten mit klinisch signifikanter peripherer arterieller Verschlusskrankheit, z. B. solchen mit Claudicatio, innerhalb von 6 Monaten nach dem ersten Behandlungsdatum in dieser Studie
• Patienten, deren Umstände den Abschluss der Studie oder die erforderliche Nachsorge nicht zulassen
• Patienten, die schwanger sind oder stillen
• Vorgeschichte des humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder HIV-positive Patienten unter antiretroviraler Kombinationstherapie sind nicht förderfähig
• Patienten, deren Tumor einer Stanzbiopsie nicht zugänglich ist

• Ausschlusskriterien (MRT-spezifisch):

  • Patienten, die aus Gründen wie Klaustrophobie oder dem Vorhandensein von implantierten Geräten oder metallischen Fremdkörpern, die nicht mit Magnetresonanz (MR) kompatibel sind, nicht für eine MRT-Untersuchung in Frage kommen; Patienten mit bekannter allergischer Reaktion auf Gadolinium-Kontrastmittel in der Vorgeschichte; Patienten mit einer glomerulären Filtrationsrate (GFR) von weniger als 60 in der Vorgeschichte oder einer akuten Nierenerkrankung

• Ausschlusskriterien (PET-spezifisch):

  • Schwangere oder stillende Frauen; extreme Klaustrophobie; Gewicht nahe oder größer als 350 Pfund