EphA2 siRNA nel trattamento di pazienti con tumori solidi avanzati o ricorrenti

Criterio di inclusione:

• Tutti i pazienti con evidenza istologica di tumori solidi avanzati, che non sono candidati a regimi noti o trattamenti di protocollo di maggiore efficacia o priorità
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Tutti i pazienti (fasi di aumento della dose e di espansione della dose) devono essere disposti a sottoporsi a biopsie prima e dopo il trattamento
• Per la fase di escalation della dose, la popolazione sperimentale sarà limitata ai tipi di tumore solido
• Per la fase di espansione della dose: i pazienti devono avere un punteggio H complessivo di sovraespressione di EphA2 pari o superiore a 3 nella valutazione immunoistochimica (IHC); Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) ha certificato la colorazione EphA2 IHC da eseguire su sezioni di tessuto fissate in formalina e incluse in paraffina utilizzando l'anticorpo monoclonale EphA2; Espressione di EphA2 da valutare attraverso una combinazione di % di cellule positive e intensità di colorazione; verrà valutata la % di cellule positive: 0 punti (pts), da 0 a 5%; 2 punti, dal 6 al 50%; 3 punti, 50%; l'intensità della colorazione sarà valutata come segue: 1 pt, intensità debole; 2 punti, intensità moderata; 3 punti, forte intensità; verranno aggiunti i punti per l'espressione e la % di cellule positive; verrà assegnato un punteggio complessivo; tumori da classificare in 4 gruppi: negativi (punteggio complessivo 0), cellule colorate al 5%, indipendentemente dall'intensità; espressione debole (punteggio complessivo 1), 1 - 2 punti; espressione moderata (punteggio complessivo 2), 3 - 4 punti; ed espressione forte (punteggio complessivo 3), 5 - 6 punti; il punteggio H complessivo di 3 o superiore sarà definito come sovraespressione di EphA2 nelle cellule tumorali
• La malattia misurabile è definita come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione; deve essere disponibile almeno una lesione biopsiabile; quando l'imaging (DCE-MRI, DW-MRI e PET-tomografia computerizzata [TC]) viene eseguito per obiettivi secondari (livello di dose III [o quando la dose raggiunge almeno 1.500 ug/m^2] e durante la fase di espansione ) sarà necessaria almeno una lesione (>= 2 cm) non adiacente al diaframma se misurata con tecniche convenzionali, tra cui palpazione, radiografia diretta, TC e RM; deve essere presente anche una seconda lesione accessibile per la biopsia; i pazienti devono avere almeno una "lesione bersaglio" da utilizzare per valutare la risposta su questo protocollo come definito dai criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST); questa può essere una delle lesioni sopra menzionate; i tumori all'interno di un campo precedentemente irradiato saranno designati come lesioni "non bersaglio".
• Risoluzione di qualsiasi effetto della terapia precedente (tranne l'alopecia) secondo i criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi (CTCAE) versione 4.03 del National Cancer Institute (NCI) grado =<1 e ai valori di laboratorio basali come definito di seguito
• Emoglobina (HGB) >= 9 g/dL
• Globuli bianchi (WBC) >= 3.000/mcL
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1.500/mcL
• Piastrine (PLT) >= 100.000/mcL
• Bilirubina totale inferiore o uguale a 1,5
• Transaminasi glutammico-ossalacetica sierica (SGOT) e glutammato piruvato transaminasi sierica (SGPT) < 2,5 x limite superiore istituzionale della norma (ULN)
• Creatinina < 1,5 x ULN o clearance della creatinina > 60 ml/min secondo la formula di Cockcroft-Gault
• Neuropatia (sensoriale e motoria) =< al grado 1 CTCAE
• Tempo di protrombina (PT) tale che il rapporto internazionale normalizzato (INR) sia < 1,5 (o un INR compreso nell'intervallo, solitamente compreso tra 2 e 3, se un paziente assume una dose stabile di warfarin terapeutico o eparina a basso peso molecolare) e un parziale tempo di tromboplastina (PTT) < 1,2 volte il controllo
• I pazienti devono essere liberi da infezioni attive che richiedano antibiotici per via endovenosa
• Qualsiasi terapia ormonale diretta al tumore maligno deve essere interrotta almeno una settimana prima della registrazione (iscrizione allo studio); è consentita la prosecuzione della terapia ormonale sostitutiva; regimi stabili di terapia ormonale, ad esempio per il cancro alla prostata (ad es. leuprolide, un agonista dell'ormone di rilascio delle gonadotropine [GnRH]), carcinoma ovarico o mammario non sono esclusi
• Qualsiasi altra terapia precedente diretta al tumore maligno, compresi gli agenti immunologici, deve essere interrotta almeno tre settimane prima della prima dose del farmaco in studio (6 settimane per nitrosouree o mitomicina C)
• Il soggetto di sesso femminile è in post-menopausa o sterilizzato chirurgicamente o disposto a utilizzare un metodo di controllo delle nascite accettabile (ad esempio, un contraccettivo ormonale, dispositivo intrauterino, diaframma con spermicida, preservativo con spermicida o astinenza) per la durata dello studio e per a almeno 3 mesi dopo il completamento della terapia EphA2 siRNA-DOPC
• Il soggetto di sesso maschile accetta di utilizzare un metodo contraccettivo accettabile per la durata dello studio
• I pazienti devono firmare volontariamente un consenso informato indicando che sono a conoscenza della natura sperimentale di questo studio in linea con le politiche dell'ospedale

Criteri di esclusione:

• I pazienti potrebbero non ricevere altri agenti sperimentali e/o altre terapie per il cancro
• Anamnesi di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a DOPC, Magnevist o fluorodesossiglucosio (FDG)
• Pazienti con sanguinamento attivo o condizioni patologiche che comportano un alto rischio di sanguinamento, come un disturbo emorragico noto, coagulopatia o tumore che coinvolge i vasi maggiori
• Pazienti con anamnesi o evidenza all'esame obiettivo di malattia del sistema nervoso centrale (SNC), incluso tumore cerebrale primario, convulsioni non controllate con terapia medica standard, eventuali metastasi cerebrali
• Pazienti con anamnesi di accidente cerebrovascolare (CVA, ictus), attacco ischemico transitorio (TIA) o emorragia subaracnoidea entro 6 mesi dalla prima data di trattamento in questo studio
• Pazienti con malattia cardiovascolare clinicamente significativa; questo include: ipertensione non controllata (superiore a 140/90); infarto del miocardio o angina instabile entro 6 mesi prima della registrazione; insufficienza cardiaca congestizia di grado II o superiore della New York Heart Association (NYHA); grave aritmia cardiaca che richiede farmaci; malattia vascolare periferica di grado II o superiore; pazienti con malattia delle arterie periferiche clinicamente significativa, ad esempio quelli con claudicatio, entro 6 mesi dalla prima data di trattamento in questo studio
• Pazienti le cui circostanze non consentono il completamento dello studio o il follow-up richiesto
• Pazienti in gravidanza o allattamento
• La storia del virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o i pazienti HIV positivi in ​​terapia antiretrovirale di combinazione non sono ammissibili
• Pazienti il ​​cui tumore non è accessibile per una biopsia del nucleo

• Criteri di esclusione (specifici per risonanza magnetica):

  • Pazienti non idonei a sottoporsi a risonanza magnetica per motivi quali claustrofobia o presenza di dispositivi impiantati o corpi estranei metallici non compatibili con la risonanza magnetica (RM); pazienti con anamnesi nota di reazione allergica ai mezzi di contrasto al gadolinio; pazienti con una storia di velocità di filtrazione glomerulare (VFG) inferiore a 60 o malattia renale acuta

• Criteri di esclusione (specifici per PET):

  • Donne incinte o che allattano; estrema claustrofobia; peso vicino o superiore a 350 libbre