Phase I et phase II consécutive, essai multicentrique randomisé à deux bras chez des patients atteints de mélanome avancé

Critère d'intégration:

• Au moins 18 ans
• Doit être en mesure de respecter le calendrier des visites d'étude et les autres exigences du protocole.
• Doit être histologiquement diagnostiqué avec un mélanome métastatique et un taux de LDH> 0,8 LSN
• Lésions mesurables
• Les sujets doivent recevoir le médicament à l'étude comme traitement de première ligne. Les traitements adjuvants antérieurs sont autorisés.
• Analyse des mutations BRAF V600
• Fonction médullaire suffisante : neutrophiles ≥ 2x109/l, hémoglobine ≥10 g/dl, plaquettes ≥ 100x109/l
• Score d'état de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 ou 2 (voir Post Text Supplement 3).

• Résultats de laboratoire requis :

  1. Fonction hépatique : Bilirubine totale < 1,5 fois la limite supérieure de l'institution locale (LSN), SGPT, SGOT ≤ 2,5 fois la limite supérieure de l'institution locale
  2. Fonction rénale : créatinine sérique ≤ 1,5 LSN
  3. PT-INR/PT
• Fonction cardiaque normale
• Patients ayant des antécédents d'événement thromboembolique avec une anticoagulation adéquate
• Espérance de vie d'au moins 3 mois
• Consentement éclairé écrit du patient avant les procédures de dépistage
• Le patient doit être disponible pour le traitement et le suivi
• Contraception adéquate chez les femmes capables de porter des enfants et les hommes ayant un partenaire capable de porter des enfants (contraceptifs oraux combinés, dispositif contraceptif intra-utérin libérant des hormones, implants contraceptifs hormonaux, contraceptifs hormonaux injectables, stérilisation chirurgicale)
• Toute chirurgie antérieure doit avoir eu lieu plus de 4 semaines avant l'inclusion
• La radiothérapie antérieure doit avoir impliqué moins de 25 % de la moelle osseuse et doit avoir été effectuée plus de 4 semaines avant l'inclusion.
• Pour les patients atteints de diabète sucré contrôlé, les taux de glucose doivent être surveillés en permanence et le diabétologue traitant doit être informé de la participation du patient à l'étude.
• Patients atteints de BRAF de type sauvage

Critère d'exclusion:

• Métastases cérébrales documentées à moins que le patient n'ait terminé avec succès un traitement local pour les métastases du système nerveux central et qu'il n'ait pas pris de corticostéroïdes pendant au moins 4 semaines avant l'inscription.
• Patients nécessitant des antagonistes de la vitamine K, sauf à faible dose
• Patients atteints d'un cancer de la vessie ou d'un cancer de la vessie dans leurs antécédents médicaux, patients présentant des facteurs de risque de cancer de la vessie (tels que l'exposition aux amines aromatiques ou les gros fumeurs de tabac) ou une macrohématurie d'origine inconnue
• Antécédents d'AVC
• Hypersensibilité connue aux médicaments à l'étude ou à l'un des excipients
• Infection active > grade 2 NCI-CTC version 4.0
• Diagnostic connu d'infection par le VIH, l'hépatite B ou l'hépatite C.
• Maladie médicale grave, instable ou non contrôlée qui confondrait les diagnostics ou les évaluations requis par le protocole, y compris l'insuffisance cardiaque (NYHA I -IV), le diabète non contrôlé, y compris l'acidocétose diabétique, les maladies hépatiques ou rénales chroniques, les infections actives non contrôlées et les maladies intestinales inflammatoires chroniques, auto-immunes cardiaques, maladie artérielle périphérique, maladie coronarienne vérifiée, maladie cérébrovasculaire, ulcère peptique aigu ou hémorragie gastro-intestinale aiguë.
• Radiothérapie antérieure > 25 % de la moelle osseuse
• Transfusions sanguines régulières
• Traitement avec d'autres substances expérimentales dans les 30 jours avant le début de l'étude
• Immunothérapie antérieure par ipilimumab, vaccination, inhibiteur de B-raf
• Participation à un autre essai clinique dans les 30 jours précédant le début de l'étude ou pendant l'essai
• Refus ou incapacité de se conformer au protocole
• Patientes enceintes ou allaitantes. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif effectué 7 jours avant le début du traitement.
• Patients souffrant de troubles épileptiques nécessitant des médicaments (tels que des stéroïdes ou des antiépileptiques)
• Patients présentant des signes ou des antécédents de diathèse hémorragique
• Patients sous dialyse rénale
• Chirurgie majeure dans les 4 semaines précédant le début de l'étude ou cicatrisation incomplète
• Abus de drogue ou d'alcool
• Conditions psychologiques ou sociales susceptibles d'interférer avec la participation des patients à l'étude ou l'évaluation des résultats de l'étude.
• Trouble gastro-intestinal connu (au moment de l'entrée), y compris la malabsorption ou l'ulcère gastrique actif, présent dans la mesure où il pourrait interférer avec la prise orale et l'absorption du médicament à l'étude
• Patients sous dialyse ou clairance de la créatinine
• Patients souffrant d'hypertension médicalement non contrôlée (RR continu > 140/90 mm Hg)
• Toute tumeur maligne antérieure ou concomitante ou tout cancer à moins d'être traité de manière curative> 3 ans avant l'entrée à l'étude, à l'exception du carcinome cervical in situ ou du carcinome basocellulaire adéquat
• Tout carcinome à cellules urothéliales dans les antécédents médicaux
• Patients ayant présenté un bronchospasme, une rhinite aiguë, des polypes nasaux, un œdème de Quincke, de l'urticaire ou des réactions de type allergique après l'acide acétylsalicylique ou des AINS, y compris les inhibiteurs de la COX-2 (cyclooxygénase-2)
• Patients atteints de mélanome métastatique avec mutation BRAF V600