Dwuramienne, randomizowane, wieloośrodkowe badanie fazy I i kolejnej fazy II u pacjentów z zaawansowanym czerniakiem

Kryteria przyjęcia:

• Co najmniej 18 lat
• Musi być w stanie przestrzegać harmonogramu wizyt studyjnych i innych wymagań protokołu.
• Musi być rozpoznany histologicznie czerniak z przerzutami i poziom LDH > 0,8 GGN
• Mierzalne uszkodzenia
• Uczestnicy muszą otrzymać badany lek jako terapię pierwszego rzutu. Dozwolone jest wcześniejsze leczenie uzupełniające.
• Analiza mutacji BRAF V600
• Wystarczająca czynność szpiku kostnego: neutrofile ≥ 2x109/l, hemoglobina ≥10 g/dl, płytki krwi ≥ 100x109/l
• Ocena stanu sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 lub 2 (patrz Dodatek 3 do Post Text).

• Wymagane wyniki badań laboratoryjnych:

  1. Czynność wątroby: Bilirubina całkowita < 1,5-krotność górnej granicy lokalnej instytucji (GGN), SGPT, SGOT ≤ 2,5-krotności górnej granicy lokalnej instytucji
  2. Czynność nerek: stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 GGN
  3. PT-INR/PT
• Normalna czynność serca
• Pacjenci z wcześniejszym incydentem zakrzepowo-zatorowym z odpowiednim leczeniem przeciwzakrzepowym
• Oczekiwana długość życia co najmniej 3 miesiące
• Pisemna świadoma zgoda pacjenta przed procedurami przesiewowymi
• Pacjent musi być dostępny do leczenia i obserwacji
• Odpowiednia antykoncepcja u kobiet zdolnych do rodzenia dzieci i mężczyzn z partnerami zdolnymi do rodzenia dzieci (złożone doustne środki antykoncepcyjne, wewnątrzmaciczna wkładka antykoncepcyjna uwalniająca hormony, hormonalne implanty antykoncepcyjne, hormonalne środki antykoncepcyjne w postaci zastrzyków, sterylizacja chirurgiczna)
• Wszelkie wcześniejsze operacje musiały mieć miejsce ponad 4 tygodnie przed włączeniem
• Wcześniejsza radioterapia musiała obejmować mniej niż 25% szpiku kostnego i musiała zostać zakończona ponad 4 tygodnie przed włączeniem.
• U pacjentów z kontrolowaną cukrzycą poziom glukozy musi być stale monitorowany, a diabetolog prowadzący musi być poinformowany o udziale pacjenta w badaniu.
• Pacjenci z BRAF typu dzikiego

Kryteria wyłączenia:

• Udokumentowane przerzuty do mózgu, chyba że pacjent przeszedł skuteczne miejscowe leczenie przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego i nie przyjmował kortykosteroidów przez co najmniej 4 tygodnie przed włączeniem do badania.
• Pacjenci, którzy wymagają antagonistów witaminy K, z wyjątkiem małych dawek
• Pacjenci z rakiem pęcherza moczowego lub rakiem pęcherza moczowego w wywiadzie, pacjenci z czynnikami ryzyka raka pęcherza moczowego (takimi jak ekspozycja na aminy aromatyczne lub nałogowi palacze tytoniu) lub makrohematuria nieznanego pochodzenia
• Wcześniejsza historia udaru
• Znana nadwrażliwość na badany lek lub na którąkolwiek substancję pomocniczą
• Aktywna infekcja > stopień 2 NCI-CTC wersja 4.0
• Znane rozpoznanie zakażenia wirusem HIV, zapaleniem wątroby typu B lub wirusem zapalenia wątroby typu C.
• Ciężka, niestabilna lub niekontrolowana choroba medyczna, która mogłaby zakłócić rozpoznanie lub ocenę wymaganą przez protokół, w tym niewydolność serca (NYHA I-IV), niekontrolowana cukrzyca, w tym cukrzycowa kwasica ketonowa, przewlekła choroba wątroby lub nerek, czynna niekontrolowana infekcja i przewlekła choroba zapalna jelit, choroba autoimmunologiczna choroby tętnic obwodowych, potwierdzoną chorobę niedokrwienną serca, chorobę naczyń mózgowych, ostry wrzód trawienny lub ostre krwawienie z przewodu pokarmowego.
• Wcześniejsza radioterapia > 25% szpiku kostnego
• Regularne transfuzje krwi
• Leczenie innymi substancjami eksperymentalnymi w ciągu 30 dni przed rozpoczęciem badania
• Wcześniejsza immunoterapia ipilimumabem, szczepienie, inhibitor B-raf
• Udział w innym badaniu klinicznym w ciągu 30 dni przed rozpoczęciem badania lub w trakcie badania
• Nie chcą lub nie mogą zastosować się do protokołu
• Pacjenci w ciąży lub karmiący piersią. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć negatywny wynik testu ciążowego wykonanego 7 dni przed rozpoczęciem leczenia.
• Pacjenci z zaburzeniami napadowymi wymagającymi leczenia (takiego jak sterydy lub leki przeciwpadaczkowe)
• Pacjenci z dowodami lub historią skazy krwotocznej
• Pacjenci poddawani dializie nerek
• Poważna operacja w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem badania lub niecałkowite wygojenie się rany
• Nadużywanie narkotyków lub alkoholu
• Warunki psychologiczne lub społeczne, które mogą zakłócać udział pacjentów w badaniu lub ocenę wyników badania.
• Znane (w momencie włączenia) zaburzenie żołądkowo-jelitowe, w tym zespół złego wchłaniania lub czynny wrzód żołądka, obecne w stopniu, który może zakłócać doustne przyjmowanie i wchłanianie badanego leku
• Pacjenci poddawani dializie lub klirensowi kreatyniny
• Pacjenci z niekontrolowanym medycznie nadciśnieniem tętniczym (RR stale > 140/90 mm Hg)
• Wszelkie wcześniejsze lub współistniejące nowotwory złośliwe lub nowotwory, o ile nie były leczone wyleczalnie > 3 lata przed włączeniem do badania, z wyjątkiem raka szyjki macicy in situ lub odpowiedniego raka podstawnokomórkowego
• Każdy rak nabłonka dróg moczowych w historii medycznej
• Pacjenci, u których wystąpił skurcz oskrzeli, ostry nieżyt nosa, polipy nosa, obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka lub reakcje typu alergicznego po zastosowaniu kwasu acetylosalicylowego lub NLPZ, w tym inhibitorów COX-2 (cyklooksygenazy-2)
• Pacjenci z przerzutowym czerniakiem z mutacją BRAF V600