Fase I en opeenvolgende fase II, tweearmige, gerandomiseerde multicenter studie bij patiënten met gevorderd melanoom

Inclusiecriteria:

• Minstens 18 jaar oud
• Moet zich kunnen houden aan het studiebezoekschema en andere protocolvereisten.
• Moet histologisch worden gediagnosticeerd met gemetastaseerd melanoom en LDH-niveau> 0,8 ULN
• Meetbare laesies
• Proefpersonen moeten studiemedicatie krijgen als eerstelijnsbehandeling. Voorafgaande adjuvante therapieën zijn toegestaan.
• BRAF V600-mutatieanalyse
• Voldoende beenmergfunctie: neutrofielen ≥ 2x109/l, hemoglobine ≥10 g/dl, bloedplaatjes ≥ 100x109/l
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatusscore van 0, 1 of 2 (zie Posttekstsupplement 3).

• Vereiste laboratoriumuitslagen:

  1. Leverfunctie: totaal bilirubine < 1,5 maal de bovengrens van de lokale instelling (ULN), SGPT, SGOT ≤ 2,5 maal de bovengrens van de lokale instelling
  2. Nierfunctie: serumcreatinine ≤ 1,5 ULN
  3. PT-INR/PT
• Normale hartfunctie
• Patiënten met een eerder trombo-embolisch voorval met adequate antistolling
• Levensverwachting minimaal 3 maanden
• Schriftelijke geïnformeerde toestemming van de patiënt voorafgaand aan screeningprocedures
• Patiënt moet beschikbaar zijn voor behandeling en follow-up
• Adequate anticonceptie bij vrouwen die kinderen kunnen krijgen en mannen met een partner die kinderen kan krijgen (gecombineerde orale anticonceptiva, hormoonafgevende intra-uteriene anticonceptiva, implantaten voor hormonale anticonceptiva, injecteerbare hormonale anticonceptiva, chirurgische sterilisatie)
• Elke eerdere operatie moet meer dan 4 weken voorafgaand aan opname hebben plaatsgevonden
• Eerdere radiotherapie moet minder dan 25% van het beenmerg hebben aangetast en moet meer dan 4 weken voorafgaand aan opname zijn voltooid.
• Bij patiënten met gecontroleerde diabetes mellitus moeten de glucosespiegels continu worden gecontroleerd en moet de behandelend diabetoloog worden geïnformeerd over de deelname van de patiënt aan het onderzoek.
• Patiënten met wild-type BRAF

Uitsluitingscriteria:

• Gedocumenteerde hersenmetastasen, tenzij de patiënt een succesvolle lokale therapie voor metastasen in het centrale zenuwstelsel heeft voltooid en gedurende ten minste 4 weken vóór inschrijving geen corticosteroïden heeft gebruikt.
• Patiënten die vitamine K-antagonisten nodig hebben, behalve een lage dosis
• Patiënten met blaaskanker of blaaskanker in hun medische voorgeschiedenis, patiënten met risicofactoren voor blaaskanker (zoals blootstelling aan aromatische amines of zware tabaksrokers), of macrohematurie van onbekende oorsprong
• Voorgeschiedenis van een beroerte
• Bekende overgevoeligheid voor studiegeneesmiddelen of voor één van de hulpstoffen
• Actieve infectie > graad 2 NCI-CTC versie 4.0
• Bekende diagnose van HIV-, hepatitis B- of hepatitis C-infectie.
• Ernstige, onstabiele of ongecontroleerde medische ziekte die diagnoses of evaluaties vereist door het protocol zou verwarren, waaronder hartinsufficiëntie (NYHA I-IV) ongecontroleerde diabetes waaronder diabetische ketoacidose, chronische lever- of nierziekte, actieve ongecontroleerde infectie en chronische inflammatoire darmziekte, auto-immuunziekte ziekten, perifere arteriële ziekte, geverifieerde coronaire hartziekte, cerebrovasculaire ziekte, acute maagzweer of acute gastro-intestinale bloeding.
• Voorafgaande radiotherapie > 25% van het beenmerg
• Regelmatige bloedtransfusies
• Behandeling met andere experimentele stoffen binnen 30 dagen voor aanvang van de studie
• Voorafgaande immunotherapie met ipilimumab, vaccinatie, B-raf-remmer
• Deelname aan een andere klinische studie binnen 30 dagen voor aanvang van de studie of tijdens de studie
• Het protocol niet willen of kunnen naleven
• Zwangere of borstvoeding gevende patiënten. Bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd moet 7 dagen voor aanvang van de behandeling een negatieve zwangerschapstest worden uitgevoerd.
• Patiënten met convulsies die medicatie nodig hebben (zoals steroïden of anti-epileptica)
• Patiënten met bewijs of voorgeschiedenis van bloedingsdiathese
• Patiënten die nierdialyse ondergaan
• Grote operatie binnen 4 weken voor aanvang van de studie of onvolledige wondgenezing
• Drugs- of alcoholmisbruik
• Psychische of sociale omstandigheden die de deelname van de patiënt aan het onderzoek of de evaluatie van de onderzoeksresultaten kunnen belemmeren.
• Bekende (op het moment van binnenkomst) gastro-intestinale stoornis, inclusief malabsorptie of actieve maagzweer, in die mate aanwezig dat het de orale inname en absorptie van onderzoeksmedicatie zou kunnen verstoren
• Patiënten die dialyse of creatinineklaring ondergaan
• Patiënten met medisch ongecontroleerde hypertensie (RR continu > 140/90 mm Hg)
• Elke eerdere of gelijktijdige maligniteit of elke vorm van kanker tenzij curatief behandeld > 3 jaar voorafgaand aan deelname aan de studie, behalve cervicaal carcinoom in situ of adequaat basaalcelcarcinoom
• Elk urotheelcelcarcinoom in de medische geschiedenis
• Patiënten die bronchospasmen, acute rhinitis, neuspoliepen, angioneurotisch oedeem, urticaria of allergische reacties hebben ervaren na acetylsalicylzuur of NSAID's waaronder COX-2 (cyclo-oxygenase-2)-remmers
• Patiënten met BRAF V600-gemuteerd gemetastaseerd melanoom