Fase I e Fase II Consecutiva, Ensaio Multicêntrico Randomizado de Dois Braços em Pacientes com Melanoma Avançado

Critério de inclusão:

• Pelo menos 18 anos de idade
• Deve ser capaz de cumprir o cronograma de visitas do estudo e outros requisitos do protocolo.
• Deve ser diagnosticado histologicamente com melanoma metastático e nível de LDH > 0,8 LSN
• Lesões mensuráveis
• Os indivíduos devem receber a medicação do estudo como terapia de primeira linha. Terapias adjuvantes anteriores são permitidas.
• Análise da mutação BRAF V600
• Função suficiente da medula óssea: neutrófilos ≥ 2x109/l, hemoglobina ≥10 g/dl, plaquetas ≥ 100x109/l
• Pontuação de status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 ou 2 (consulte o Suplemento de texto da postagem 3).

• Resultados laboratoriais necessários:

  1. Função hepática: bilirrubina total < 1,5 vezes o limite superior da instituição local (LSN), SGPT, SGOT ≤ 2,5 vezes o limite superior da instituição local
  2. Função renal: creatinina sérica ≤ 1,5 LSN
  3. PT-INR/PT
• Função cardíaca normal
• Pacientes com evento tromboembólico prévio com anticoagulação adequada
• Esperança de vida de pelo menos 3 meses
• Consentimento informado por escrito do paciente antes dos procedimentos de triagem
• O paciente deve estar disponível para tratamento e acompanhamento
• Contracepção adequada em mulheres capazes de ter filhos e homens com parceiras capazes de ter filhos (contraceptivos orais combinados, dispositivo anticoncepcional intrauterino liberador de hormônio, implantes anticoncepcionais hormonais, anticoncepcionais hormonais injetáveis, esterilização cirúrgica)
• Qualquer cirurgia anterior deve ter ocorrido mais de 4 semanas antes da inclusão
• A radioterapia anterior deve ter envolvido menos de 25% da medula óssea e deve ter sido concluída mais de 4 semanas antes da inclusão.
• Para pacientes com diabetes mellitus controlado, os níveis de glicose devem ser monitorados continuamente e o diabetologista assistente deve ser informado sobre a participação do paciente no estudo.
• Pacientes com BRAF tipo selvagem

Critério de exclusão:

• Metástases cerebrais documentadas, a menos que o paciente tenha concluído a terapia local bem-sucedida para metástases do sistema nervoso central e esteja sem corticosteróides por pelo menos 4 semanas antes da inscrição.
• Pacientes que necessitam de antagonistas da vitamina K, exceto para dose baixa
• Pacientes com câncer de bexiga ou câncer de bexiga em seu histórico médico, pacientes com fatores de risco para câncer de bexiga (como exposição a aminas aromáticas ou fumantes pesados ​​de tabaco) ou macro-hematúria de origem desconhecida
• História prévia de AVC
• Hipersensibilidade conhecida aos medicamentos em estudo ou a qualquer um dos excipientes
• Infecção ativa > grau 2 NCI-CTC versão 4.0
• Diagnóstico conhecido de infecção por HIV, hepatite B ou hepatite C.
• Doença médica grave, instável ou não controlada que confundiria diagnósticos ou avaliações exigidas pelo protocolo, incluindo insuficiência cardíaca (NYHA I -IV) diabetes não controlada incluindo cetoacidose diabética, doença hepática ou renal crônica, infecção ativa não controlada e doença intestinal inflamatória crônica, autoimune doenças arteriais periféricas, doença cardíaca coronária verificada, doença cerebrovascular, úlcera péptica aguda ou hemorragia gastrointestinal aguda.
• Radioterapia prévia > 25% da medula óssea
• Transfusões de sangue regulares
• Tratamento com outras substâncias experimentais dentro de 30 dias antes do início do estudo
• Imunoterapia prévia com ipilimumabe, vacinação, inibidor de B-raf
• Participação em outro ensaio clínico até 30 dias antes do início do estudo ou durante o ensaio
• Não quer ou não pode cumprir o protocolo
• Pacientes grávidas ou amamentando. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo realizado 7 dias antes do início do tratamento.
• Pacientes com distúrbios convulsivos que requerem medicação (como esteróides ou antiepilépticos)
• Pacientes com evidência ou histórico de diátese hemorrágica
• Pacientes em diálise renal
• Grande cirurgia dentro de 4 semanas antes do início do estudo ou cicatrização incompleta da ferida
• Abuso de drogas ou álcool
• Condições psicológicas ou sociais que possam interferir na participação do paciente no estudo ou na avaliação dos resultados do estudo.
• Distúrbio gastrointestinal conhecido (no momento da entrada), incluindo má absorção ou úlcera gástrica ativa, presente a ponto de poder interferir na ingestão oral e na absorção da medicação do estudo
• Pacientes em diálise ou depuração de creatinina
• Pacientes com hipertensão medicamente não controlada (RR continuamente > 140/90 mm Hg)
• Qualquer malignidade anterior ou concomitante ou qualquer câncer, a menos que tratado curativamente > 3 anos antes da entrada no estudo, exceto carcinoma cervical in situ ou carcinoma basocelular adequado
• Qualquer carcinoma de células uroteliais na história médica
• Pacientes que apresentaram broncoespasmo, rinite aguda, pólipos nasais, edema angioneurótico, urticária ou reações do tipo alérgico após ácido acetilsalicílico ou AINEs, incluindo inibidores da COX-2 (ciclooxigenase-2)
• Pacientes com melanoma metastático mutante BRAF V600