Phase I und konsekutive Phase II, zweiarmige, randomisierte, multizentrische Studie bei Patienten mit fortgeschrittenem Melanom

Einschlusskriterien:

• Mindestens 18 Jahre alt
• Muss in der Lage sein, den Studienbesuchsplan und andere Protokollanforderungen einzuhalten.
• Muss histologisch mit metastasiertem Melanom und LDH-Wert > 0,8 ULN diagnostiziert werden
• Messbare Läsionen
• Die Probanden müssen die Studienmedikation als Erstlinientherapie erhalten. Vorausgehende adjuvante Therapien sind erlaubt.
• BRAF-V600-Mutationsanalyse
• Ausreichende Knochenmarkfunktion: Neutrophile ≥ 2 x 109/l, Hämoglobin ≥ 10 g/dl, Blutplättchen ≥ 100 x 109/l
• Leistungsstatus-Score der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0, 1 oder 2 (siehe Post Text Supplement 3).

• Erforderliche Laborergebnisse:

  1. Leberfunktion: Gesamtbilirubin < 1,5-fach der Obergrenze der örtlichen Institution (ULN), SGPT, SGOT ≤ 2,5-fach der Obergrenze der örtlichen Institution
  2. Nierenfunktion: Serumkreatinin ≤ 1,5 ULN
  3. PT-INR/PT
• Normale Herzfunktion
• Patienten mit vorangegangenem thrombembolischem Ereignis mit adäquater Antikoagulation
• Lebenserwartung mindestens 3 Monate
• Schriftliche Einverständniserklärung des Patienten vor Screening-Verfahren
• Der Patient muss für die Behandlung und Nachsorge verfügbar sein
• Ausreichende Empfängnisverhütung bei gebärfähigen Frauen und Männern mit gebärfähigem Partner (kombinierte orale Kontrazeptiva, hormonfreisetzende Intrauterinpessar, hormonelle Verhütungsimplantate, hormonelle Verhütungsinjektionen, chirurgische Sterilisation)
• Alle vorherigen Operationen müssen mehr als 4 Wochen vor dem Einschluss stattgefunden haben
• Die vorherige Strahlentherapie muss weniger als 25 % des Knochenmarks befallen haben und muss mehr als 4 Wochen vor der Aufnahme abgeschlossen worden sein.
• Bei Patienten mit kontrolliertem Diabetes mellitus müssen die Glukosewerte kontinuierlich überwacht und der behandelnde Diabetologe über die Studienteilnahme des Patienten informiert werden.
• Patienten mit Wildtyp-BRAF

Ausschlusskriterien:

• Dokumentierte Hirnmetastasen, es sei denn, der Patient hat eine erfolgreiche lokale Therapie für Metastasen des Zentralnervensystems abgeschlossen und war mindestens 4 Wochen vor der Aufnahme von Kortikosteroiden abgesetzt.
• Patienten, die Vitamin-K-Antagonisten außer in niedriger Dosis benötigen
• Patienten mit Blasenkrebs oder Blasenkrebs in ihrer Krankengeschichte, Patienten mit Risikofaktoren für Blasenkrebs (z. B. Exposition gegenüber aromatischen Aminen oder starke Tabakraucher) oder Makrohämaturie unbekannter Ursache
• Schlaganfall in der Vorgeschichte
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen Studienmedikamente oder einen der sonstigen Bestandteile
• Aktive Infektion > Grad 2 NCI-CTC Version 4.0
• Bekannte Diagnose einer HIV-, Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Infektion.
• Schwere, instabile oder unkontrollierte medizinische Erkrankung, die die vom Protokoll geforderten Diagnosen oder Bewertungen verfälschen würde, einschließlich Herzinsuffizienz (NYHA I - IV), unkontrollierter Diabetes, einschließlich diabetischer Ketoazidose, chronischer Leber- oder Nierenerkrankung, aktiver unkontrollierter Infektion und chronisch entzündlicher Darmerkrankung, Autoimmunerkrankung Erkrankungen, peripherer arterieller Verschlusskrankheit, nachgewiesener koronarer Herzkrankheit, zerebrovaskulärer Erkrankung, akutem Magengeschwür oder akuter Magen-Darm-Blutung.
• Vorherige Strahlentherapie > 25 % des Knochenmarks
• Regelmäßige Bluttransfusionen
• Behandlung mit anderen Versuchssubstanzen innerhalb von 30 Tagen vor Studienbeginn
• Vorherige Immuntherapie mit Ipilimumab, Impfung, B-raf-Inhibitor
• Teilnahme an einer anderen klinischen Studie innerhalb von 30 Tagen vor Studienbeginn oder während der Studie
• Nicht bereit oder nicht in der Lage, das Protokoll einzuhalten
• Schwangere oder stillende Patienten. Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss 7 Tage vor Beginn der Behandlung ein negativer Schwangerschaftstest durchgeführt werden.
• Patienten mit Anfallsleiden, die Medikamente benötigen (z. B. Steroide oder Antiepileptika)
• Patienten mit Anzeichen oder Vorgeschichte einer blutenden Diathese
• Patienten, die sich einer Nierendialyse unterziehen
• Größere Operation innerhalb von 4 Wochen vor Studienbeginn oder unvollständige Wundheilung
• Drogen- oder Alkoholmissbrauch
• Psychische oder soziale Umstände, die die Teilnahme des Patienten an der Studie oder die Auswertung der Studienergebnisse beeinträchtigen können.
• Bekannte (zum Zeitpunkt des Eintritts) Magen-Darm-Erkrankungen, einschließlich Malabsorption oder aktivem Magengeschwür, die in einem Ausmaß vorhanden sind, dass sie die orale Einnahme und Resorption der Studienmedikation beeinträchtigen könnten
• Patienten, die sich einer Dialyse oder einer Kreatinin-Clearance unterziehen
• Patienten mit medizinisch nicht kontrollierbarer Hypertonie (RR dauerhaft > 140/90 mm Hg)
• Jede frühere oder gleichzeitige bösartige Erkrankung oder jeder Krebs, es sei denn, sie wurde > 3 Jahre vor Studieneintritt kurativ behandelt, mit Ausnahme von Zervixkarzinom in situ oder adäquatem Basalzellkarzinom
• Jedes Urothelzellkarzinom in der Krankengeschichte
• Patienten mit Bronchospasmus, akuter Rhinitis, Nasenpolypen, angioneurotischen Ödemen, Urtikaria oder allergischen Reaktionen nach Acetylsalicylsäure oder NSAIDs einschließlich COX-2 (Cyclooxygenase-2)-Hemmern
• Patienten mit metastasierendem Melanom mit BRAF-V600-Mutation