Studio di fase I e di fase II consecutiva, a due bracci, multicentrico randomizzato in pazienti con melanoma avanzato

Criterio di inclusione:

• Almeno 18 anni di età
• Deve essere in grado di aderire al programma delle visite di studio e ad altri requisiti del protocollo.
• Deve essere diagnosticato istologicamente un melanoma metastatico e un livello di LDH > 0,8 ULN
• Lesioni misurabili
• I soggetti devono ricevere il farmaco in studio come terapia di prima linea. Sono consentite terapie adiuvanti precedenti.
• Analisi della mutazione BRAF V600
• Funzionalità midollare sufficiente: neutrofili ≥ 2x109/l, emoglobina ≥10 g/dl, piastrine ≥ 100x109/l
• Punteggio dello stato delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0, 1 o 2 (vedere Post Text Supplement 3).

• Risultati di laboratorio richiesti:

  1. Funzionalità epatica: bilirubina totale < 1,5 volte il limite superiore dell'istituto locale (ULN), SGPT, SGOT ≤ 2,5 volte il limite superiore dell'istituto locale
  2. Funzionalità renale: creatinina sierica ≤ 1,5 ULN
  3. PT-INR/PT
• Funzione cardiaca normale
• Pazienti con precedente evento tromboembolico con adeguata terapia anticoagulante
• Aspettativa di vita di almeno 3 mesi
• Consenso informato scritto del paziente prima delle procedure di screening
• Il paziente deve essere disponibile per il trattamento e il follow-up
• Contraccezione adeguata nelle donne in grado di avere figli e negli uomini con partner in grado di avere figli (contraccettivi orali combinati, dispositivo contraccettivo intrauterino a rilascio di ormoni, impianti contraccettivi ormonali, contraccettivi ormonali iniettabili, sterilizzazione chirurgica)
• Qualsiasi intervento chirurgico precedente deve essere avvenuto più di 4 settimane prima dell'inclusione
• La precedente radioterapia deve aver coinvolto meno del 25% del midollo osseo e deve essere stata completata più di 4 settimane prima dell'inclusione.
• Per i pazienti con diabete mellito controllato i livelli di glucosio devono essere monitorati continuamente e il diabetologo curante deve essere informato della partecipazione allo studio del paziente.
• Pazienti con BRAF wild-type

Criteri di esclusione:

• Metastasi cerebrali documentate a meno che il paziente non abbia completato con successo la terapia locale per le metastasi del sistema nervoso centrale e non abbia assunto corticosteroidi per almeno 4 settimane prima dell'arruolamento.
• Pazienti che necessitano di antagonisti della vitamina K ad eccezione di basse dosi
• Pazienti con cancro alla vescica o cancro alla vescica nella loro storia medica, pazienti con fattori di rischio per il cancro alla vescica (come l'esposizione ad ammine aromatiche o forti fumatori di tabacco) o macroematuria di origine sconosciuta
• Storia precedente di ictus
• Ipersensibilità nota ai farmaci in studio o a uno qualsiasi degli eccipienti
• Infezione attiva > grado 2 NCI-CTC versione 4.0
• Diagnosi nota di infezione da HIV, epatite B o epatite C.
• Malattia medica grave, instabile o incontrollata che potrebbe confondere le diagnosi o le valutazioni richieste dal protocollo, inclusa l'insufficienza cardiaca (NYHA I -IV) diabete non controllato inclusa chetoacidosi diabetica, malattia epatica o renale cronica, infezione attiva incontrollata e malattia intestinale infiammatoria cronica, malattia autoimmune malattie arteriose periferiche, malattia coronarica accertata, malattia cerebrovascolare, ulcera peptica acuta o emorragia gastrointestinale acuta.
• Precedente radioterapia > 25% del midollo osseo
• Regolari trasfusioni di sangue
• Trattamento con altre sostanze sperimentali entro 30 giorni prima dell'inizio dello studio
• Precedente immunoterapia con ipilimumab, vaccinazione, inibitore B-raf
• - Partecipazione a un'altra sperimentazione clinica entro 30 giorni prima dell'inizio dello studio o durante la sperimentazione
• Riluttante o incapace di rispettare il protocollo
• Pazienti in gravidanza o allattamento. Le donne in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza negativo eseguito 7 giorni prima dell'inizio del trattamento.
• Pazienti con disturbi convulsivi che richiedono farmaci (come steroidi o antiepilettici)
• Pazienti con evidenza o anamnesi di diatesi emorragica
• Pazienti sottoposti a dialisi renale
• Intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane prima dell'inizio dello studio o guarigione incompleta della ferita
• Abuso di droghe o alcol
• Condizioni psicologiche o sociali che possono interferire con la partecipazione dei pazienti allo studio o la valutazione dei risultati dello studio.
• Disturbo gastrointestinale noto (al momento dell'ingresso), incluso malassorbimento o ulcera gastrica attiva, presente nella misura in cui potrebbe interferire con l'assunzione orale e l'assorbimento del farmaco in studio
• Pazienti sottoposti a dialisi o clearance della creatinina
• Pazienti con ipertensione non controllata dal punto di vista medico (RR continuamente > 140/90 mm Hg)
• Qualsiasi tumore maligno precedente o concomitante o qualsiasi cancro a meno che non sia stato trattato in modo curativo> 3 anni prima dell'ingresso nello studio, ad eccezione del carcinoma cervicale in situ o del carcinoma basocellulare adeguato
• Qualsiasi carcinoma a cellule uroteliali nella storia medica
• Pazienti che hanno manifestato broncospasmo, rinite acuta, polipi nasali, edema angioneurotico, orticaria o reazioni di tipo allergico dopo acido acetilsalicilico o FANS inclusi gli inibitori della COX-2 (cicloossigenasi-2)
• Pazienti con melanoma metastatico mutante BRAF V600