Fase I og påfølgende fase II, toarms, randomisert multisenterforsøk hos pasienter med avansert melanom

Inklusjonskriterier:

• Minst 18 år
• Må være i stand til å overholde studiebesøksplanen og andre protokollkrav.
• Må være histologisk diagnostisert med metastatisk melanom og LDH-nivå > 0,8 ULN
• Målbare lesjoner
• Forsøkspersonene skal få studiemedisin som førstelinjebehandling. Forutgående adjuvante terapier er tillatt.
• BRAF V600 mutasjonsanalyse
• Tilstrekkelig benmargsfunksjon: nøytrofiler ≥ 2x109/l, hemoglobin ≥10 g/dl, blodplater ≥ 100x109/l
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatusscore på 0, 1 eller 2 (se Post Text Supplement 3).

• Nødvendige laboratorieresultater:

  1. Leverfunksjon: Total bilirubin < 1,5 ganger øvre grense for lokal institusjon (ULN), SGPT, SGOT ≤ 2,5 ganger øvre grense for lokal institusjon
  2. Nyrefunksjon: serumkreatinin ≤ 1,5 ULN
  3. PT-INR/PT
• Normal hjertefunksjon
• Pasienter med tidligere trombemboli med tilstrekkelig antikoagulasjon
• Forventet levealder minst 3 måneder
• Skriftlig informert samtykke fra pasienten før screeningsprosedyrer
• Pasienten skal være tilgjengelig for behandling og oppfølging
• Adekvat prevensjon hos kvinner som er i stand til å føde barn og menn med en partner som kan føde barn (kombinerte orale prevensjonsmidler, hormonfrigjørende intrauterin prevensjonsutstyr, hormonelle prevensjonsimplantater, hormonelle prevensjonssprøyter, kirurgisk sterilisering)
• Enhver tidligere operasjon må ha funnet sted mer enn 4 uker før inkludering
• Tidligere strålebehandling må ha involvert mindre enn 25 % av benmargen, og må ha vært fullført mer enn 4 uker før inkludering.
• For pasienter med kontrollert diabetes mellitus må glukosenivåer overvåkes kontinuerlig og den behandlende diabetologen må informeres om pasientens deltakelse i studien.
• Pasienter med villtype BRAF

Ekskluderingskriterier:

• Dokumenterte hjernemetastaser med mindre pasienten har fullført vellykket lokal terapi for metastaser i sentralnervesystemet og har vært uten kortikosteroider i minst 4 uker før registrering.
• Pasienter som trenger vitamin K-antagonister bortsett fra lav dose
• Pasienter med blærekreft eller blærekreft i sin sykehistorie, pasienter med risikofaktorer for blærekreft (som eksponering for aromatiske aminer eller tunge tobakksrøykere), eller makrohematuri av ukjent opprinnelse
• Tidligere historie med hjerneslag
• Kjent overfølsomhet overfor studiemedisiner eller overfor noen av hjelpestoffene
• Aktiv infeksjon > grad 2 NCI-CTC versjon 4.0
• Kjent diagnose av HIV, hepatitt B eller hepatitt C-infeksjon.
• Alvorlig, ustabil eller ukontrollert medisinsk sykdom som vil forvirre diagnoser eller evalueringer som kreves av protokollen, inkludert hjertesvikt (NYHA I-IV) ukontrollert diabetes inkludert diabetisk ketoacidose, kronisk lever- eller nyresykdom, aktiv ukontrollert infeksjon og kronisk inflammatorisk tarmsykdom, autoimmun sykdommer, perifer arteriell sykdom, bekreftet koronar hjertesykdom, cerebrovaskulær sykdom, akutt magesår eller akutt gastrointestinal blødning.
• Tidligere strålebehandling > 25 % av benmargen
• Regelmessige blodoverføringer
• Behandling med andre eksperimentelle stoffer innen 30 dager før studiestart
• Tidligere immunterapi med ipilimumab, vaksinasjon, B-raf-hemmer
• Deltakelse i en annen klinisk studie innen 30 dager før studiestart eller under forsøket
• Uvillig eller ute av stand til å overholde protokollen
• Gravide eller ammende pasienter. Kvinner i fertil alder må ha en negativ graviditetstest utført 7 dager før behandlingsstart.
• Pasienter med anfallslidelser som krever medisinering (som steroider eller antiepileptika)
• Pasienter med tegn på eller historie med blødende diatese
• Pasienter som gjennomgår nyredialyse
• Større operasjon innen 4 uker før studiestart eller ufullstendig sårheling
• Narkotika- eller alkoholmisbruk
• Psykologiske eller sosiale forhold som kan forstyrre pasientens deltakelse i studien eller evaluering av studieresultatene.
• Kjent (på tidspunktet for inntreden) gastrointestinal lidelse, inkludert malabsorbsjon eller aktivt magesår, tilstede i den grad at det kan forstyrre oralt inntak og absorpsjon av studiemedisin
• Pasienter som gjennomgår dialyse eller kreatininclearance
• Pasienter med medisinsk ukontrollert hypertensjon (RR kontinuerlig > 140/90 mm Hg)
• Enhver tidligere eller samtidig malignitet eller kreft med mindre kurativt behandlet > 3 år før studiestart unntatt cervical carcinoma in situ eller adekvat basalcellekarsinom
• Eventuelt urotelcellekarsinom i sykehistorien
• Pasienter som har opplevd bronkospasme, akutt rhinitt, nesepolypper, angioneurotisk ødem, urticaria eller allergiske reaksjoner etter acetylsalisylsyre eller NSAIDs inkludert COX-2 (cyklooksygenase-2)-hemmere
• Pasienter med BRAF V600 mutant metastatisk melanom